对三氟甲基苯胺基吡唑酰胺衍生物的合成与结构表征

欧阳贵平1*杜海军1史大斌1(1贵州大学精细化工研究开发中心贵阳5500252贵阳医学院药学系贵阳550004)摘要以水合肼、苯肼、硫酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯合成吡唑酮,再与对三氟甲基苯胺等为原料，三乙胺为缚酸剂，设计合成了6个未见文献报道的对三氟甲基苯胺基吡唑酰胺类化合物，其结构经元素分析、1HNMR、IR确证。关键词吡唑酰胺对三氟甲基苯胺合成SynthesisandStructureofN-(p-Trifluoromethyl)phenyl-PyrazoleCarboxamideDerivativesDuHaitang1,2,OuyangGuiping1*,DuHaijun1,ShiDabin1(1ResearchandDevelopmentCenterofFineChemicals,GuizhouUniversity,Guiyang5500252DepartmentofPharmacy,GuiyangMedicalCollege,Guiyang550004)AbstractInordertofindhighlyactivepesticide,sixN-[p-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamideweresynthesized.TheirstructureswerecharacterizedbyIR,1HNMRandelementalanalysis.KeywordsPyrazolecarboxamide,p-Trifluoromethyaniline,Synthesis吡唑酰胺类化合物具有广泛的生物活性，由于此类化合物高效、低毒和结构取代位置多变，目前已成为农药研究的热点之一[1~5]，已开发出多种商品化产品，如吡螨胺[2]，但人们对吡唑酰胺类化合物的研究主要集中在1-位[1]和5-位[2]。4-位上具有杀菌活性的吡唑酰胺类化合物报道较少[4,5]，有报道[6]有些4-位上的吡唑酰胺类化合物具有新颖内吸性杀菌活性。为了寻找具有生物活性的新型吡唑酰胺衍生物，笔者把具有很好活性的基团——对三氟甲基苯胺引入4-位吡唑酰胺中，设计合成了6个未见文献报道的对三氟甲基苯基吡唑酰胺衍生物，其结构经元素分析、1HNMR和IR确证。目标化合物的合成路线如图1所示。1实验部分1.1仪器和试剂X-4型数字显微熔点测定仪(温度计未校正)；VECTOR22型红外光谱测定仪(KBr压片)；INOVA-400MHz核磁共振仪(CDCl3作溶剂，TMS为内标)；元素分析仪(ElementarVarioIII)。所用试剂均为国产市售AR或CP级，中间体1～4按文献[7]方法合成。杜海堂男，38岁，硕士，讲师，从事应用有机化学研究。*联系人贵州省优秀青年科技人才基金(20030310)和教育部重点项目基金(204126)资助项目2004-09-20收稿，2004-12-19接受~5fNNRH3CClCOClCF3H2NNNRH3CClONHCF35a～5f中R分别为CH3、Ph、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-CH3C6H4图1对三氟甲基苯胺基吡唑酰胺衍生物的合成路线Fig.1RouteofsynthesisofN-[p-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazole-4-carboxamide1.2目标化合物的合成50mL烧瓶中加0.015mol对三氟甲基苯胺，10mL四氢呋喃，0.015mol三乙胺，电磁搅拌。在冰浴下0～5℃时滴加0.01mol吡唑酰氯和10mL四氢呋喃溶液，然后在室温反应，TLC跟踪(展开剂：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/7)反应完毕后，倒入100mL水中，析出沉淀后，抽滤，所得固体水洗数次，然后干燥。5a、5b、5d用95%乙醇重结晶，5c用甲醇重结晶，5e用无水乙醇重结晶，5f用DMF-H2O重结晶。表1化合物5a～5f的物理常数及元素分析数据Tab.1Physicalconstantsandanalysisdataofcompounds5a～5f元素分析，实测值(计算值)/%化合物R外观分子式m.p./℃总产率/%CHN5aCH3白色片状晶体C13H11ClF3N3O171~172.565.349.45(49.15)3.50(3.49)12.82(13.23)5bPh白色针状晶体C18H13ClF3N3O154~15561.556.75(56.93)3.13(3.45)11.01(11.06)5c2-ClC6H4白色针状晶体C18H12Cl2F3N3O197~19957.652.63(52.19)3.00(2.92)9.75(10.14)5d3-ClC6H4白色针状晶体C18H12Cl2F3N3O151~15263.252.65(52.19)3.03(2.92)9.76(10.14)5e4-ClC6H4白色晶体C18H12Cl2F3N3O216~21853.552.52(52.19)2.93(2.92)9.67(10.14)5f4-CH3C6H4白色晶体C19H15ClF3N3O210~21248.258.21(57.95)4.23(3.84)11.06(10.67)1.3目标化合物的表征5a:1HNMR，δ：2.48(s,3H,3-pyrazole-CH3),3.82(s,3H,1-pyrazole-N-CH3),7.56~7.71(m,4H,ArH),7.97(s,1H,NH)；IR(KBr),υ/cm-1:3323(N－H)，1655(C＝O)，1597~1476(Ar骨架振动),1526，1406，1323。5b：1HNMR，δ：2.59(s,3H,3-pyrazole-CH3),7.47~7.75(m,9H,ArH),8.09(s,1H,NH)；IR(KBr),υ/cm-1:3273(N－H)，1653(C＝O)，1599~1499(Ar骨架振动)，1522，1404，1331。5c：1HNMR，δ：2.60(s,3H,3-pyrazole-CH3),7.42~7.75(m,8H,ArH),8.09(s,1H,NH)；IR(KBr),υ/cm-1:3321(N－H)，1655(C＝O)，1595~1491(Ar骨架振动)，1518，1404，1327。5d：1HNMR，δ：2.58(s,3H,3-pyrazole-CH3),7.43~7.74(m,8H,ArH),8.04(s,1H,NH)；IR(KBr),υ/cm-1:3296(N－H)，1655(C＝O)，1593(Ar骨架振动)，1524，1406，1331。5e:1HNMR，δ：2.51(s,3H,3-pyrazole-CH3),7.63~7.92(m,8H,ArH),10.53(s,1H,NH)；IR(KBr),υ/cm-1:3391(N－H)，1667(C＝O),1597~1501(Ar骨架振动),1522,1406,1335。5f：1HNMR，δ：2.43(s,3H,4-CH3-Ar),2.51(s,3H,3-pyrazole-CH3),7.74~8.19(m,8H,ArH),10.79(s,1H,NH)；IR(KBr),υ/cm-1:3323(N－H)，1655(C＝O)，1601~1506(Ar骨架振动)，1522，1406，1323。2结果讨论2.1对三氟甲基苯胺基吡唑酰胺衍生物的合成在目标化合物的合成过程中，将缚酸剂三乙胺和对三氟甲基苯胺加入溶剂中充分混合溶解后，在冰浴下温度控制在0～5℃时滴加吡唑酰氯的四氢呋喃溶液，然后室温反应。如果在室温加入吡唑酰氯则反应太快，TCL检测杂质点较多，所以加料温度不能太高，最好控制在0～5℃左右，反应温度控制在20～35℃，如反应温度太高易生成二酰化产物。另外，还测试了二种溶剂乙醚和THF对反应的影响，当溶剂为乙醚时，由于乙醚易挥发需要溶剂较多且反应缓慢。结果表明二者中THF作溶剂时效果较好。一方面THF能很好地溶解吡唑酰氯和对三氟甲基苯胺，使反应在均相中进行，反应速度快，加完料后在室温反应2～6h就能使反应完全；另一方面将反应完毕后混合物倾入水中，THF和生成的盐溶于水，而产物不溶于水，可以达到产物的有效分离，给后一步提纯带来方便。2.2波谱解析目标化合物5的IR在3273～3391cm-1出现仲酰胺N－H的伸缩振动峰，均为较强单峰，符合仲酰胺化合物中N－H的吸收范围。1518～1526cm-1为酰胺Ⅱ带的吸收峰,进一步证实为仲酰胺。1597、1476cm-1为苯环和吡唑环的骨架振动。由于共振效应，化合物的C＝O吸收峰出现在比正常羰基吸收较长的波长处，都在1654cm-1附近。在1HNMR中吡唑环3-位上的CH3在δ2.48～2.60左右为明显单峰，在δ7.43～8.19为苯环上复杂的核磁共振氢谱，酰胺氮上活泼氢在δ7.97～10.79左右，能清楚看到NH的共振吸收峰，且都显示出明显的单峰，与其化学环境相符合。2.3结论从吡唑酮合成吡唑酰胺，反应条件温和、副产物少、产率较高，四步产率为48.2%～65.3%，对反应条件的优化结果表明，反应溶剂为THF，滴加温度控制在0～5℃，反应最佳温度为20～35℃。化合物的杀菌活性正在测试中。参考文献[1]FRainer,EChristoph.EP:679644,1995.[2]Itaru,OShuko,TYojietal.EP:289879,1988.[3]金桂玉,侯震,赵国锋等.高等学校化学学报,1997,18(3):409~412.[4]GBernd,RLothar,MAlbrecht.USP:5675016,1997.[5]胡利明,李学恕,陈致远等.有机化学,2003,23(10):1131~1134.[6]SOhuchi,SOkada.JP:10338589,1998.[7]李在国.有机中间体制备.北京:化学工业出版社,2001:152~154.