wisdom研究

TheimpactofstepwisewithdrawalofinhaledcorticosteroidsonexacerbationsinCOPDpatientsThisarticlewaspublishedonSeptember8,2014,atNEJM.org.研究背景对于频繁急性加重的重度COPD患者，推荐使用ICS联合LABA治疗；在预防急性加重方面，LABA+LAMA的联用效果优于单一用药；然而，在应用LABA+LAMA的基础上，加用ICS的益处尚需探讨研究目的探索对于应用三联（噻托溴胺+沙美特罗+氟替卡松）治疗的重度、极重度的稳定期COPD患者，在应用双重支扩剂（噻托溴胺+沙美特罗）基础上，是否有必要持续应用ICS假设对于重度至极重度的COPD患者，应用ICS+LABA+LAMA治疗一段时间后，逐步撤退ICS组COPD患者的急性加重风险，与继续使用ICS组相似。研究方法为期12个月的随机、双盲、平行对照的国际多中心研究；入选2485例具有1次或以上急性加重史的重度、极重度COPD病人（FEV1低于50%预计值）；经过6周氟替卡松（500µg，bid）、沙美特罗（50µg，bid）和噻托溴胺（18µg，qd）三联治疗后，随机分为继续三联药物治疗即续用ICS组和逐步撤用ICS组，进行12个月的观察；逐步撤用ICS组从观察开始时改为使用250µg，bid治疗，6周之后改为100µg，bid，治疗6周后改为安慰剂治疗9个月。6-70SCREENINGTreatment52Week-6ICS(remainedontripletherapyfromrun-in)StepwiseICSwithdrawal(remainedondualbronchodilator)Run-inTripletherapy12RANDOMISATIONICSstepwisewithdrawalStabletreatmentReducedto250µgBIDReducedto100µgBIDReducedto0µg(placebo)Fluticasonepropionate12-weekwithdrawalschedule500µgBID18•Tiotropium18µgQD•Salmeterol50µgBID•Fluticasonepropionate500µgBIDTripletherapyregimenQD,oncedaily;BID,twicedaily试验设计研究终点主要终点：12个月的观察时间中至首次中重度急性加重的时间中度急性加重的定义：新增或出现≥2种COPD相关下呼吸道症状，其中至少一种症状持续≥3天，并且需要使用抗生素和/或全身激素进行治疗重度急性加重的定义：需要急诊住院治疗次要研究终点至首次重度急性加重的时间中重度急性加重次数与基线相比肺功能的改善情况（FEV1、用力肺活量、PEF）健康状况（SGRQ）呼吸困难（mMRC）入选标准≥40岁目前吸烟或既往吸烟的患者（≥10pack-years）重度至极重度的COPD患者（FEV150%预计值并且FEV170%FVC）在首次筛选访视前的12个月内有≥1次急性加重排除标准目前临床诊断为哮喘和/或支气管扩张既往曾行肺切除开胸术合并不稳定或危及生命的心律失常在筛选访视之前的6周之内，出现过呼吸道感染或COPD的急性加重在筛选访视之前的3个月之内，出现过心肌梗死在过去的1年中，曾因心力衰竭住院治疗2488patientsrandomised1244allocatedtoICS(1nottreated)1244allocatedtoICSwithdrawal(2nottreated)1016completed(81.7%)1011completed(81.4%)227prematurelydiscontinued•AE:108(8.7%)•Lackofefficacy:6(0.5%)•Non-compliant:27(2.2%)•Losttofollow-up:9(0.7%)•Refusaltotakestudymedication:48(3.9%)•Other:29(2.3%)231prematurelydiscontinued•AE:101(8.1%)•Lackofefficacy:6(0.5%)•Non-compliant:23(1.9%)•Losttofollow-up:7(0.6%)•Refusaltotakestudymedication:61(4.9%)•Other:33(2.7%)3426patientsenrolled938patientsexcluded•AE:72(7.7%)•Inclusion/exclusioncriteria:679(72.4%)•Losttofollow-up:13(1.4%)•Consentwithdrawn:117(12.5%)•Other:57(6.1%)1243treated1242treatedAE,adverseevent研究流程ICS(n=1243)ICSwithdrawal(n=1242)Male,%81.583.4Mean(SD)age,years63.6(8.6)64.0(8.4)Mean(SD)bodymassindex,kg/m225.3(5.1)25.2(5.1)Currentsmoker,%34.832.1LungfunctionMean(SD)post-dosescreeningFEV1,LGOLD3,%GOLD4,%Mean(SD)baselineFEV1,L*0.93(0.29)61.138.10.97(0.36)0.94(0.30)61.338.20.98(0.36)*After6-weekrun-inontripletherapySD,standarddeviation;GOLD,GlobalinitiativeforchronicObstructiveLungDisease患者的基线特征ICS(n=1243)ICSwithdrawal(n=1242)1respiratorymedicationLAMALABACorticosteroidsInhaledOralLAMA+LABA+ICS88.447.364.970.51.238.588.246.564.369.41.439.5入选研究前的患者用药研究结果主要终点：√至首次中重度急性加重的时间，撤用ICS组与续用ICS组的风险比为1.06（95%CI0.94-1.19；p=0.35），提示非劣效；次要终点：√18周时，逐步撤用ICS组FEV1较基线下降比续用ICS组多38ml（p0.001），到试验结束时，撤用ICS组FEV1较基线下降比续用ICS组多43ml（p=0.001）；√健康状况与呼吸困难无统计学差异。中重度急性加重风险评估首次中重度急性加重亚组分析重度急性加重风险评估与基线相比FEV1的改变MACE,majoradversecardiaceventICS(n=1243)ICSwithdrawal(n=1242)PatientswithanyAE,%AEleadingtodiscontinuationofstudydrugSeriousAEsRequireshospitalisationFatal(on-treatment)AEs70.89.323.522.02.771.710.224.221.83.2AEsofspecialinterest,%PneumoniaMACE5.82.05.52.2不良事件研究结论重度COPD患者在使用沙美特罗和噻托溴胺治疗的基础上，续用ICS和撤用ICS的病人之间发生中度和重度急性加重的风险是相似的撤用ICS组在逐步停用ICS的最后阶段出现了肺功能更显著的降低撤掉ICS后需要考虑对症状与肺功能的影响。Q1:WISDOM研究设计非劣效性研究Q1:WISDOM研究设计纳入人群为重度/极重度COPD，且82.5%的病人为男性完全撤离ICS后的观察时间：12-52周使用了两种吸入装置：药粉吸入器和压力定量吸入器Q1:WISDOM研究结果-FEV1COPE研究：中断ICS的治疗导致COPD患者反复急性加重和健康生活状况下降设计：随机、双盲、对照、单中心研究，纳入244例中重度COPD患者，在长达4个月的导入期中吸入FP500ugbid+异丙托溴铵改善肺功能，后随机分成两组：一组继续导入期治疗方案（FP组），另一组将FP替换为安慰剂（placebo组），随访6个月，评价急性加重发作和健康生活评分主要研究终点：FP组急性发作较placebo组下降（至少一次急性加重：47%vs57%，RR1.5[95%CI1.1-2.1]，反复急性加重：4.9%vs21.5%，RR4.4[95%CI1.9-10.3]）PaulvanderValk,etal.AmJRespirCritCareMedVol166.pp1358–1363,2002Q1:WISDOM研究结果-mMRC&SGRQ2周导入期治疗2年泼尼松龙30mg/day+沙美特罗50ugb.d.噻托溴铵18ugq.d.通过Handihaler给药(n=665)舒利迭50/500ugb.d.通过DISKUS给药(n=658)Q2：INSPIRE研究（ICS+LABAvsLAMA）(FEV139%预计值,n=1323)WedzichaetalAJRCCM2008;177:19SGRQ：舒利迭与噻托溴铵比较可显著改善2.1分具有临床重要意义的最小差异-5-4-3-2-101SGRQ总分的平均改变舒利迭vs噻托溴铵周舒利迭更有效34-210224658708294106WedzichaetalAJRCCM2008;177:19没有差异均值95%CIQ2：INSPIRE研究（ICS+LABAvsLAMA）舒利迭与噻托溴铵比较可显著降低死亡风险52％通过Cox比例风险模型来比较治疗差异01326395265789110401234567事件概率(%)至事件发生的时间(周)噻托溴铵下降52%P=0.012舒利迭WedzichaetalAJRCCM2008;177:198Q2：INSPIRE研究（ICS+LABAvsLAMA）WedzichaetalAJRCCM2008;177:19舒利迭与噻托溴铵：死亡原因分析Q2：INSPIRE研究（ICS+LABAvsLAMA）