HPV1618与泌尿生殖系统肿瘤的相关性

HPV16、18与泌尿生殖系统肿瘤的相关性沧州医专医学技术系检验教研室（061000）李红岩综述侯振江审校摘要人乳头瘤病毒(HPV)是一种无包膜的小DNA病毒，具有很强的嗜鳞状上皮的特性。大量研究证明，高危型HPV与泌尿生殖系统肿瘤的发病相关。关键词人乳头瘤病毒；宫颈癌；子宫内膜癌；阴茎癌；膀胱癌TheRelationBetweenHPV16、18andNeoplasmofGenito-UrinarySystemAbstract：HPVisakindofsmallDNAviruswithoutcapsulse.Ithasverypowerfulcharacteristicsquamousepithelium-like.Avastamountofstudyhasprovedthatithastherelationbetweenhigh-riskhumanpapillomavirusandNeoplasmofGenito-UrinarySystem.KeyWords:HumanPapillomavirus；Neoplasm；Genito-UrinarySystem人乳头瘤病毒（HPV）是一种无包膜的小DNA病毒，具有很强的嗜鳞状上皮的特性。目前HPV在人群的感染率有上升趋势，已发现有80余种HPV与人类肿瘤相关。HPV可分为高危与低危两组，HPV16、18等为高危型病毒。大量研究证明，高危型HPV与泌尿生殖系统肿瘤的发病相关。1,HPV16、18与泌尿生殖系统肿瘤的相关性1.1HPV16、18与宫颈癌自1977年ZurHauser提出HPV感染可能为宫颈癌的病因以来，许多学者用各种方法检测出了100多种不同类型的HPV，79－100%宫颈癌组织中检测出HPV16和/或HPV18。流行病学调查发现，HPV是宫颈癌的主要致病因子，尤其是高危型HPV16、18[1],与宫颈癌发病关系更密切。大量研究认为，高危型HPV感染是发展为宫颈癌的中心环节。徐廷香等[2]应用地高辛等标记的HPVDNA进行原位杂交，发现在少数良性病变中测到HPV16、18DNA，而在宫颈癌中却高达90%，说明HPV16,18感染与宫颈癌的发生密切相关。张伟等[3]采用LSAB免疫组化法检测52例宫颈癌组织中HPV16、18E6蛋白在宫颈癌组织中的阳性率达67.3%，但p53蛋白在宫颈癌的阳性率较低（11.5%），表明HPV16、18E6的表达与宫颈癌的病因学关系密切，而p53基因在宫颈癌发病的作用不明显。同时研究结果提示，HPV16、18E6蛋白的单克隆抗体有可能作为HPV16,18感染及宫颈癌早期的观察指标之一。郑曙民等［1］报道99例宫颈癌组织中HPV16、18阳性率为53.5%，且均为鳞癌。朱言［4］报道宫颈癌组织中的HPV阳性检出率为79.0%（64/81）；子宫颈鳞癌HPV16的阳性率为52.6%（20/38），HPV18的阳性率为21.1%（8/38）；子宫颈腺癌HPV16的阳性率为18.6%（8/43），HPV18的阳性率为65.1%（28/43），提示HPV感染与宫颈癌高度相关，其中HPV18与宫颈癌关系最密切，HPV16与宫颈鳞癌关系最密切，与YamaKawa等[5]的结果一致。1.2HPV16、18与子宫内膜癌Devillers首先报道了子宫内膜HPV感染，随着PCR技术的应用再次显示子宫内膜中HPV16/18的存在。Fujita等［6］对85例子宫内膜癌和13例子宫内膜组织的检测结果显示，两种组织均有HPV16DNA存在。Lai等[7]发现，37.5%的子宫内膜组织HPV16DNA阳性，提示HPV16,18可能与子宫内膜癌的发病有关。丁守怡等[8]应用原位杂交技术对48例子宫内膜癌组织中HPV16/18进行检测，结果3例阳性，但HPV感染是否为子宫内膜癌的致癌因素目前尚未定论。1.3HPV1618与阴茎癌近年来，国内外学者对HPV感染与阴茎癌之间的关系进行了研究，认为HPV是阴茎癌发生的病因之一[9]。Varma等[9]采用高敏感的PCR技术和原位杂交技术检测23位患者的阴茎癌标本中HPV16DNA，其阳性率为65%（15/23）。李西启等[10]应用原位PCR技术检测阴茎癌组织中的HPV16、18DNA，结果HPVDNA的阳性率为71.7%（33/46）,HPV16DNA的阳性率为63.0%（29/46），HPV18DNA的阳性率为13.0%(6/46)，2例HPV16和HPV18DNA均阳性。拉莱·苏祖克等[11]检测阴茎癌组织HPV16、18DNA和p53的表达，结果HPV16、18总阳性感染率为33.3%，提示HPV16、18感染与阴茎癌的发生密切相关，是阴茎鳞癌发生的重要外源性因素之一。p53与HPVDNA关系研究显示，p53阳性阴茎癌HPVDNA阳性率为41.2%。目前，已有学者发现将野生型p53引入p53基因突变的细胞株中，可明显抑制其恶性生长，进一步证实了HPV16、18与突变型p53在阴茎上皮恶性转化中起重要作用。1.4HPV16、18与膀胱癌有关膀胱癌中HPV的研究报道结论存有争论，可能与应用的检测方法、检测的HPV类型等相关。Chestanga[12]应用PCR法检测44例膀胱癌标本，仅发现一例HPV16DNA阳性，提示HPV感染与膀胱肿瘤的发生关系不大。，Agliano等[13]测定46例膀胱癌组织中HPVDNA的阳性率为50%，而10例正常膀胱粘膜组织中HPVDNA均为阴性，说明HPV感染与膀胱肿瘤发生可能有关。谢庆祥等[14]应用免疫组化方法测定78例膀胱癌标本，结果HPV16、18总阳性率为65.4%（51/78），提示HPV16、18感染参与膀胱癌发病过程，是膀胱癌致病因素之一。高保华等[15]应用PCR法检测48例膀胱癌组织中的HPV16、18DNA，结果HPV16DNA阳性率为31.25%，HPV18DNA阳性率为12.5%,提示HPV18感染与膀胱肿瘤发生无关，而HPV16可能参与膀胱肿瘤的形成。2,HPV的致癌机理HPV的致癌机理尚不十分清楚，但大量研究已确定了HPV的基因产物E6、E7癌蛋白的致癌性。HPVDNA产物E6、E7癌蛋白存在于细胞核内，E6还可见于细胞浆中，两种蛋白的共同特征是Cys－x－x-Cys（色氨酸-x-x-色氨酸）的锌指（Zinefinger）结构。目前公认病毒DNA整合进入宿主细胞基因组中是细胞发生恶变的重要步骤，而整合到宿主基因组中的主要是E6/E7序列[16]。高危HPV致癌的中心环节是HPV转化蛋白E6、E7与细胞癌基因和抑癌基因相互作用的结果，HPV16DNA主要存在E6基因序列中，提示HPV可能主要通过E6和（或）与其它癌基因协同发挥致癌作用。E7是重要的转化蛋白。两者单独都不能转化原代细胞，需细胞癌基因的激活，而且E6癌蛋白可增加E7癌蛋白转化上皮细胞的能力。Harwood等[17]发现，E6、E7癌蛋白作用重要的靶目标是抑癌基因产物p53和PRb（视网膜细胞瘤基因产物），E6蛋白与细胞抑癌蛋白p53结合，导致p53蛋白降解，丧失了p53介导的对损伤DNA的修复功能，在有损伤的DNA中，若含有HPVDNA，那么该细胞中的p53蛋白不能很快增高，细胞中损伤DNA积累，使基因组不能保持完整性，最终导致细胞转化为肿瘤细胞。综上所述，HPV16、18感染与宫颈癌，膀胱癌的发生密切相关，与子宫内膜癌,阴茎癌的发生也有一定联系。HPV感染与泌尿生殖系统肿瘤关系的研究，对全面了解泌尿生殖系统恶性肿瘤的形成有很大帮助，同时为开辟病因治疗肿瘤新途径提供了理论依据。参考文献[1]郑曙民，陈星，周秀英等.宫颈癌与HPV16和18及VEGF和TGF-β关系的探讨[J].肿瘤防治杂志，2004；6（11）：573-576[2]徐廷香，黄月红，赵秀娥等.人乳头瘤病毒感染与宫颈癌的关系[J].临床肿瘤学杂志，1997；9（2）：54-55[3]张伟，李艳红，刘节等.宫颈癌的组织中HPV16,18E6蛋白的表达及其与p53蛋白表达的关系[J].诊断病理学杂志，2000;6.（7）:117[4]朱言.宫颈癌发病与人乳头瘤病毒16/18型感染的相关性[J].中国临床康复，2004;17：3233转3239[5]YamakawaY,ForslundO,TeshimaH,etal.HumanpapillomavirusDNAinadenocircinomaandadenosquamouseareinomaoftheuterineeervixdetectedbypolymeraseehainreaction(PCR)[J].GynecolOneol.1994;53:190-195[6]FujitaM,ShroyerKR,MarkhamNEetal.Associationofhumanpapillomaviruswithmalignantandpremalignantlesionsoftheuterineendometrium[J].HumPathol,1995;26:650-658[7]王言奎,罗兵，王云等.子宫内膜癌的组织中人乳头瘤病毒16/18型的检测[J].中华妇产科杂志，1999;34（12）:746-747[8]丁守怡，吴荣，赵文翠等.女阴及子宫肌瘤人乳头瘤病毒16/18感染的检测[J].青岛大学医学院学报，2000;36（3）[9]马胜利.HPV感染与阴茎癌的关系[J].国外医学：泌尿系统分册，1998;18（5）：224-226[10]李西启，邹积才，董家宝等.应用原位PCR技术检测阴茎癌组织中人乳头瘤病毒DNA[J].临床与实验病理学杂志,1998;14（2）：155-157[11]拉莱·苏祖克，吾甫尔·尤努斯，陈晓等.阴茎癌中p53表达与HPV16/18DNA的检测[J].临床与实验病理感染，2002;18（3）：304-306[12]ChestsemgaC,MalmstromPU,GyllenstenVetal.Lowincidenceofhumanpapillomavirustype16DNAinbladdertimourdetectedbythepolymerasechainreaction[J].Cancer,1992,69(5)1208-1211[13]AglianoAM,GradiloneA,GazzanigaP,etal.Highfrequenceofhumanpapillomavirusdetectioninurinarybladdercancer[J].UrolInt,1994;53:125[14]谢庆祥，林福地，韩聪祥等.HPV16/18在膀胱癌中表达及其与bFGFcyclinD1和cyclinE的相关关系[J].肿瘤防治杂志,2003;10（2）：154-156[15]高保华，刘中国，王云等.人乳头瘤病毒16/18型与膀胱癌相关性研究[J].泰山医学院学报，1998;19（2）：124-126[16]张三泉.HPV16E6/E7在宫颈癌发生机制及疫苗中的研究进展[J].中国肿瘤临床，2004;31（16）：955-957[17]崔玲,高天文.HPV感染与皮肤癌[J].国外医学:皮肤性病学分册.2002;28（3）：173-176李红岩（1976年出生），女，汉族，河北献县人，初级职称，学士学位，1996-2001年于张家口医学院学习，学制五年。研究方向：医学检验临床与教学联系电话：[phone]