微生物学第三章

武汉大学刘先洲第三章细菌的感染与致病性第一节正常微生物群与机会性感染授课内容概念正常微生物群与机会性感染正常微生物群微生态平衡与失调机会性感染细菌的感染感染的来源于传播方式感染的类型细菌的致病机制细菌的毒力细菌的侵入数量细菌的侵入部位影响细菌感染的因素概念感染(infection):细菌侵入宿主机体后与宿主防御功能相互作用引起不同程度的病理过程，称为细菌的感染。若来自宿主体外的微生物，通过一定的方式从一个宿主传播到另一个宿主引起的感染通常称为传染。病原菌（pathogenicbacterium,pathogen):能使宿主致病的细菌称为病原菌或致病菌。不能造成宿主感染的为非病原菌或非致病菌（nonpathogen）。一、正常微生物群正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等腔道中都存在着不同种类和数量的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，是为人体的正常微生物群，通称正常微生物群，简称正常菌群（normalflora)。在自然界，动物与动物之间、动物与植物之间，相互作用又相互依存，构成了一个宏观的生态环境，形成了一种生态学（ecology)。在长期进化过程中，微生物群的内部及其与宿主之间互相依存、互相制约，形成一个能进行物质、能量等交流的动态平衡的微生态系统。微生态学(microecology)是一门研究微生物与微生物、微生物与宿主，以及微生物和宿主与外界环境的相互依存和相互制约的学科；也是研究微观生态平衡、生态失调和生态调整的一门新兴学科。医学微生态学（medicalmicroecology）则是微生态学的重要分支。1.在正常人体哪些部位有菌，哪些部位无菌？2.在正常情况下应该有菌的部位如果完全抑制细菌生长，将对人体产生哪些影响？问题二、微生态平衡与失调人体正常菌群的分布鼻咽腔葡萄球菌、甲，丙型链球菌肺炎球菌、奈氏菌、类杆菌等外耳道葡萄球菌、类白喉杆菌绿脓杆菌、非致病性分枝杆菌表皮葡萄球菌口腔甲，丙型链球菌类白喉杆菌、肺炎球菌奈氏菌、乳杆菌、梭杆菌螺旋体、放线菌、白念珠菌肠道大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌绿脓杆菌、葡萄球菌、厌氧性细菌真菌、乳杆菌，双歧杆菌等阴道大肠杆菌、乳杆菌白念珠菌、类白喉杆菌非致病性分枝等皮肽葡萄球菌、绿脓杆菌、白念珠菌丙酸杆菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌人体内正常菌群的分布眼结膜白色葡萄球菌、干燥杆菌尿道白色葡萄球菌、类白喉杆菌、非致病性分枝杆菌正常微生物群的生理意义正常菌群对构成生态平衡起重要作用，其生理学意义有：生物拮抗作用：正常菌群可有多种机制拮抗病原微生物的入侵与定居。免疫作用：促进免疫器官发育、疫苗作用、促进免疫细胞释放淋巴因子营养作用：如大肠杆菌合成维生素B、K抗衰老作用：正常菌群中乳杆菌、双歧杆菌有抗衰老作用。生理细菌产生超氧化物歧化酶（SOD），消除氧自由基的毒性。SOD已确定为抗衰老的因素之一。抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞生长，消除肠道内过量代谢产物—如亚硝酸盐类微生态平衡(microeubiosis)正常菌群与宿主间、微生物之间、微生物及宿主与外环境间相互依存，相互制约，形成一种微观的生态组合。在不同年龄、不同发育阶段，这种微生态环境都有着特定的相对平衡与稳定。微生态平衡是动态平衡。微生态失调(microdysbiosis)是指正常菌群与其宿主之间的平衡在外界环境因素的影响下被破坏，由生理性组合转变为病理性组合状态，可引起机会性感染。微生态平衡与失调的影响因素来自微生物群、宿主与环境三方面。使用抗生素长期使用广谱抗生素后，正常菌群中的敏感菌被抑制或杀灭，耐药菌大量繁殖而致病。正常菌群寄居部位改变正常菌群寄居在机体的一定部位即微生态环境，如果寄居部位改变，就可引起疾病。免疫功能的降低免疫抑制剂、激素、化疗药物的使用以及射线照射等使机体免疫功能降低。微生态失调的主要原因三、机会性感染机会性致病菌在一定条件下，机体内微生态平衡被破坏，原来不致病的正常微生物群中的细菌可成为致病菌，这类细菌称为机会性致病菌(opportunisticbacterium)，或条件致病菌(conditionalbacterium)。由机会性致病菌引起的感染称之为机会性感染(opportunisticinfection)。重要的机会性致病菌包括细菌和真菌。细菌中以革兰阴性菌为主，尤以大肠埃希菌、克雷伯菌属、假单胞菌属等最常见。真菌中白念珠菌为最常见，也可见曲霉菌和毛霉菌。机会性致病菌的主要特点毒力弱或无明显毒力：机会性致病菌主要是正常菌群在某种特定条件下转变而成。常为耐药菌或多重耐药菌：引起机会性感染的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等主要病原菌均为天然或获得性耐药菌，且往往多重耐药，常在抗生素的选择压力下在人群中播散，甚至爆发流行。新的机会性致病菌不断出现：临床上长期使用某种抗生素后，常发生一种菌群失调症。第二节细菌的感染一、感染的来源与传播方式细菌感染的来源感染来源于宿主体外的称外源性感染(exogenousinfection);若来自患者自身体内或体表，则称为内源性感染(endogenousinfection)。1.外源性感染病人带菌者病畜和带菌动物2.内源性感染这类感染致病菌大多为体内正常菌群，少数是以隐伏状态留居的病原菌。传播方式与途径呼吸道：经空气飞沫传播消化道：粪——口途径皮肤：皮肤的机械损伤、烧伤、咬伤血液：输血注射及使用血制品性传播：人类自身的性行为传播人畜共患疾病的传播：经节肢动物为媒介医院感染患者在住院期间又患其他感染性疾病称为，医院感染(hospitalinfection)，或医院内感染(nosocomialinfection)，或医院获得性感染(hospital-acquiredinfection)。医院感染的对象是在医院活动的人群，包括患者、患者陪护人员、医院职工等。医院感染不是患者入院的原发疾病的延伸，入院前已感染但处于潜伏期的病例不属医院感染。医院感染既有内源性的，也有外源性的，以内源性感染为主。绝大多数导致医院感染的微生物是人群中普遍存在的，以寄生于机体的正常微生物群引起的机会性感染居多，常具有耐药性甚至多重耐药，并随着抗菌药物的发展而变迁，主要侵犯免疫力低下的宿主。二、感染的类型感染的发生、发展和结局是机体和病原菌在一定条件下相互作用的错综复杂过程。根据两者力量对比，感染类型可以表现为1.不感染2.隐性感染(inapparentinfection)3.潜伏感染(latentinfectio)4.显性感染(apparentinfection)5.病原菌携带状态（carrierstate)显性感染在临床上按病情缓急不同，分为⑴急性感染：发作突然，病程较短，一般是数日至数周。病愈后，病原菌从体内消失。⑵慢性感染：病程缓慢．常持续数月至数年。细胞内寄生的病原菌往往引起慢性感染，例如结核杆菌、麻风杆菌。临床上按感染的部位不同，分为：1.局部感染2．全身感染感染发生后，病原菌及其毒性代谢产物向全身播散引起全身性症状。临床上常见的有下列几种情况：(1)毒血症(toxemia)病原菌在侵入的局部组织中生长繁殖后，只有其产生的外毒素进入血循环，病菌不入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。(2)菌血症(bacteremia)病原菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的通过血循环途径到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期有菌血症期。(3)败血症(septicemia)病原茵侵入血流后在其中大量生长繁殖，产生毒性代谢产物。引起严重的全身性中毒症状，例如高热、皮肤和黏膜瘀斑、肝脾肿大等。鼠疫杆菌、炭疽杆菌等可引起败血症。(4)脓毒血症(pyemia)指化脓性细菌侵入血流后在其中大量繁殖，并通过血流扩散至机体其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。(5)内毒素血症(endotoxemie)革兰阴性病原菌侵入血流并在其中大量繁殖、崩解释放出大量内毒素而致病。第三节细菌的致病机制细菌能引起感染的能力称为致病性（pathogenicity）或病原性。细菌的致病性是细菌种的特性，表示的是细菌能够引起某种疾病的基本特征。各种致病菌的致病能力常不一致，并可随不同宿主而异；即使同种细菌也常因菌型、菌株的不同而有一定的差异。病原菌的致病性（pathogenicity)病原菌引起疾病的条件细菌毒力的强弱细菌侵入宿主体内的数量细菌入侵的部位毒力（virulence)病原菌致病力的强弱程度称为毒力,即致病性的程度，是量的概念。常用半数致死量或半数感染量表示：medianlethaldose，LD50；medianinfectivedose,ID50即在一定时间内，通过一定接种途径，能使一定体重或年龄的某种动物半数死亡或感染需要的最小细菌数或毒素量。构成细菌毒力的物质是侵袭力和毒素。一、细菌的毒力（一）侵袭力（invasiveness)病原菌突破宿主机体的防御功能，并能在体内定植、繁殖和扩散的能力。由黏附素、荚膜、侵袭性酶等构成。1.黏附与定植细菌引起感染一般需先黏附在宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等黏膜上皮细胞，以免被呼吸道的纤毛运动、肠蠕动或粘液分泌等活动所清除。然后，在局部繁殖，积聚毒力因子或继续侵入细胞和组织，直至形成感染。黏附因子：具有黏附作用的细菌结构，统称为黏附因子(adhesivefactor)或黏附素(adhesin)。一般革兰阴性菌为菌毛，革兰阳性菌的黏附因子是菌体表面的毛发祥突出物，例如A群链球菌的膜磷壁酸。黏附作用具有组织特异性：黏附素与宿主细胞表面的受体结合具有高度特异性，因而决定了病原菌感染的组织特异性。革兰阴性菌的受体是糖类；革兰阳性的A群链球菌受体是类蛋白和糖蛋白。2.繁殖和扩散（1）荚膜和微荚膜荚膜具有抗吞噬和体液中杀菌物质的作用，使病原菌能留在宿主体内迅速繁殖，产生病变。A群链球菌的M蛋白、伤寒杆菌的Vi抗原，以及某些大肠杆菌K抗原等微荚膜，其功能与荚膜相同。（2）侵袭性酶是细菌分泌的胞外酶，一般不具有毒性，但在感染过程中可协助病原菌抗吞噬或扩散。抗吞噬的酶主要有：致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶。协助细菌扩散的主要有：A群链球菌的透明质酸酶、链激酶、链道酶等。3.细菌侵袭过程细菌与宿主细胞表面受体结合后，启动侵袭过程，导致一系列基因表达、细胞间的信号传递等，使细菌能侵入组织或细胞内，造成感染。细菌分泌侵袭性酶类帮助细菌在组织之间扩散。抵抗宿主的免疫防御机制：破坏或抑制吞噬作用、阻止细胞内的消化作用、产生IgA蛋白酶、抗原变异等。（二）毒素毒素(toxin)损伤宿主机体组织细胞或器官、引起病理生理变化的致病物质。细菌毒素按其来源、性质和作用等不同,分为两种：外毒素(exotoxin)内毒素(endotoxin)特点⑴产生菌主要是革兰阳性菌及某些革兰阴性菌。⑵化学成分均为蛋白质。⑶大多数外毒素是在菌细胞内合成后分泌至胞外；少数存在于菌体内，当菌细胞溶解后才释放至胞外。⑷多数不耐热，但葡萄球菌肠毒素是例外。⑸毒性作用强。⑹对机体的组织器官具有选择作用，引起的病变特殊。⑺抗原性强，可用0.3％～0.4％甲醛液脱毒成类毒素（toxoid)。1.外毒素分子结构外毒素多数由两种亚单位组成：A-B型毒素A亚单位是毒素活性部分，决定毒素的毒性效应。B亚单位无毒性作用，但对宿主易感组织的细胞膜受体有选择亲和作用，使毒素与易感细胞结合。各亚单位单独对宿主无致病作用，毒素结构的完整性是致病的必要条件。无毒B亚单位的抗原性强，提纯后可作为亚单位疫苗。利用其能与易感细胞膜受体结合，阻止毒素完整分子与易感细胞结合，用于预防外毒素性疾病。单肽链毒素无Ａ－Ｂ亚单位，主要损伤细胞膜。可分两种类型：①膜穿孔类；②脂酶类毒素的类型根据外毒素对宿主细胞的亲和性及作用方式不同，可分