41章非金属及其化合物(12节学生用)

1消化系统疾临床用药南京大学医学院附属鼓楼医院方芸2提问消化系统有哪些疾病？1、掌握治疗消化性溃疡的药物种类和作用机理；2、熟悉胃肠功能紊乱和肝脏疾病的临床用药。3、了解肝胆疾病的临床用药3酸相关疾病胃肠功能紊乱胃肠疾病炎症性肠病消化系统疾病肝胆疾病4增加HCO3-抑制炎症反应增加磷脂增加前列腺素诱导热休克蛋白促进细胞增生维持细胞周期增加粘膜血流提要抑制氧自由基抑制幽门螺杆菌增加粘液药理环节和分子5第1节胃肠疾病的临床用药一、酸相关疾病的临床用药1.消化性溃疡的药物治疗2.胃食管反流的药物治疗二、胃肠功能乱的临床用药1.促动力药__多潘立酮(吗丁啉)2.泻药___乳果糖(杜密克)3.止泻药___洛哌丁胺(易蒙停）4.胃肠解痉药___匹维溴铵(得舒特)5.止吐药__甲氧氯普胺(胃复安)三、炎症性肠病的药物治疗(一)溃疡性结肠炎的药物治疗1.氨基水杨酸类2.糖皮质类固醇激素(二）克罗恩病的药物治疗6酸相关疾病一、抗消化性溃疡药7病因和发病机理消化性溃疡的发生是由于对胃十二指肠粘膜有损害作用的侵袭因素与粘膜自身防御/修复因素之间失去平衡的结果。侵袭因素:高浓度胃酸、胃蛋白酶、微生物、胆盐、酒精、药物和幽门螺杆菌（HP）防御和修复机制:粘液/碳酸氢盐屏障、粘膜屏障、粘膜血流量、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。8一、幽门螺杆菌感染二、非甾体类抗炎药三、胃酸和胃蛋白酶四、遗传因素五、胃十二指肠运动异常六、应激和心理因素七、其他危险因素(一)吸烟(二)饮食(三)病毒感染八、与消化性溃疡相关的疾病病因和发病机理9临床表现一、典型症状上腹部局限性轻压痛疼痛慢性、周期性节律性上腹痛二、其它胃肠道症状消化不良症状,体质较瘦弱嗳气、反酸、胸骨后烧灼感、流涎、恶心、呕吐、便秘等可单独或伴疼痛出现10失衡导致消化性溃疡（病因和发病机制）NSAID黏液屏障幽门螺杆－HCO3胃黏膜黏膜损伤因子胃酸前列腺素胃蛋白酶粘膜血流细胞更新溃疡三次认识突跃11评价消化性溃疡药物治疗抑酸剂可能导致溃疡愈合质量下降单用PPI治疗溃疡愈合质量QOUH低胃粘膜保护剂提高QOUH12消化性溃疡药物治疗观点的发展1983年从胃病患者胃粘膜中首次分离出Hp，发现该菌与消化性溃疡密切相关，这种病因学观念的转变开创了消化性溃疡治疗的新纪元增强胃肠粘膜屏障的保护功能对消化性溃疡的治疗也具有重要作用:粘膜保护药通过增加粘液成分重碳酸盐分泌、改善粘膜微循环、促进上皮细胞再生与隔离胃酸及胃蛋白酶的侵蚀13（一）抗酸药呈弱碱性，中和胃酸用于胃、十二指肠溃疡、胃酸增多症的辅助治疗氢氧化铝（0.6-0.9tid）三硅酸镁碳酸钙14药物相互作用常用的复方药物制剂兼有铝和镁的盐类、胃舒平、胃必治，可减少便秘、腹泻等不良反应含铋制剂具有收敛作用碱性抗酸药可抑制H2受体阻断剂的吸收，不宜合用氢氧化铝服用后还可影响铁剂、茶碱、异烟肼、泼尼松、四环素、喹诺酮类等药物的吸收15（二）抑酸药适应症：主要用于泌酸性疾病反流性食管炎ＧＥＲＤ胃、十二指肠球溃疡胃炎卓-艾氏综合症16抑酸药的分类M1胆碱受体阻断药：哌伦西平H2受体阻断剂：西咪替叮，雷尼替叮，法莫替叮质子泵抑制剂（PPI）：奥美拉唑，兰索拉唑，泮妥拉唑；雷贝拉唑，埃索美拉唑17药物抑酸相对强度抑酸等效剂量mg每日常用剂量mg维持剂量mg西咪替叮cemitidine第一代1600-800800400mgbid400雷尼替叮ranitidine第二代4-10150300150mgbid150法莫替叮famotidine第三代20-50204020mgbid20常用H2受体拮抗剂抑酸作用比较18H2受体拮抗剂作用机理组胺受体H1，H2H2受体拮抗剂竞争性的与胃壁细胞的H2受体结合，阻断组胺与H2受体结合，使胃酸分泌减少西咪替叮雷尼替叮法莫替叮副作用：少见，便秘，皮疹，腹泻，口渴，精神症状，阳痿，转氨酶升高，白细胞减少等19H2受体阻断药药物相互作用西咪替丁：细胞色素P450酶抑制剂，还能降低肝血流量可延缓多种药物的代谢雷尼替丁：对其他药物的肝内代谢影响低于西咪替丁法莫替丁、尼扎替丁：几乎不影响其他药物的肝内代谢20质子泵抑制药作用机理壁细胞分泌胃酸的环节：受体、第二信使和H＋，K＋—ATP酶H＋，K＋—ATP酶（质子泵）激活时能将H＋从壁细胞内转运到胃腔中，后与Cl-结合形成胃酸，同时将K＋从胃腔中转运到壁细胞内，进行H＋—K＋交换抑制质子泵，就能抑制胃酸形成的最后环节21药物别名常用剂量奥美拉唑奥克奥美洛赛克20-40mg兰索拉唑达克普隆30mg泮托拉唑泮托洛克40mg埃索美拉唑耐信40mg雷贝拉唑波力特10mg几种常用PPI23BesanconMetal.J.BiolChem.1997,272:22438-22446pKa越大，起效越快pKa雷贝拉唑波利特5.0奥美拉唑4.0兰索拉唑3.9泮托拉唑3.8pKa越大解离越快抑制H+,K+-ATP酶越快抑制胃酸分泌越快解除症状越快Fast:快24质子泵抑制剂不良反应：发生率为1.1%～2.8%，见于胃肠道反应；偶见白细胞减少，转氨酶升高，间质性肾炎，视力损害；长期应用注意引起肠嗜铬样增生和胃癌倾向。泮托拉唑在治疗中显示良好的耐受性雷贝拉唑不良反应较小依索拉唑不良反应发生率与奥美拉唑相似255-O-乙基-奥美拉唑磺基-奥美拉唑3-羟基-奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A45-羟基-奥美拉唑雷贝拉唑硫醚非酶代谢磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑去甲基-雷贝拉唑CYP2C19CYP3A4兰索拉唑CYP2C19羟基-兰索拉唑磺基-兰索拉唑CYP3A4泮托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物磺基-泮托拉唑CYP3A4Ishizakietal.,AlimentPharmacolTher1999,13(Suppl.3):27-36PPI的代谢途径-CYP45026CYP2C19存在的三种基因型纯合子EM、杂合子EM、PM当CYP2C19是主要的代谢酶时影响抑酸效果影响药物动力学参数影响治疗效果CYP2C19基因型为什么重要？27（三）粘膜保护剂硫糖铝（达喜）：覆盖于溃疡面，形成保护膜，促进内源性前列腺素合成，刺激表皮生长因子分泌，副作用：便秘用法：1g，QID铋制剂：胶体枸橼酸铋（德诺，丽珠得乐）、果胶铋作用同硫糖铝，还有抗HP作用副作用：舌苔发黑，大便黑用法：0.22BID28（三）粘膜保护剂铝碳酸镁：覆盖于溃疡面，形成保护膜，中和胃酸，结合胆汁酸米索前列醇：大剂量抑制胃酸分泌，增加胃十二指肠粘膜黏液/碳酸氢盐分泌，小剂量增加粘膜血流,具细胞保护作用(BF,mucousandbicarbonatesecretion)膜固斯达：主要用于服用NSAIDS药物后的粘膜保护29作用不受pH影响—柱状细胞稳定剂类作用受pH影响—铝镁制剂类、铋剂类胃粘膜保护剂30胃粘膜保护剂米索前列醇前列腺素衍生物铋剂胶体枸橼酸铋（CBS）果胶铋复方铝酸铋铝及镁制剂硫糖铝铝碳酸镁(达喜)磷酸铝麦滋林-S瑞巴派特（膜固思达）惠加强(吉法酯)甘草锌曲昔匹特柱状细胞稳定剂施维舒®其它：丙谷胺、呋喃唑酮等31理想胃粘膜保护剂所需特点通过吸收而提高细胞多方面内源性防御直接增加粘膜表层粘液分泌（不仅增加粘液的量,还改善粘液的质,特别是粘液中高分子糖蛋白和磷脂含量）而维持粘膜屏障结构和功能的完整性通过促进内源性前列腺素合成和改善粘膜血流而保护粘膜诱导热休克蛋白，维持粘膜细胞自身稳定，减少凋亡促进细胞增殖和上皮修复抑制HP抑制炎症反应不影响胃内PH环境，同时也不受改变的胃环境影响便于与抑酸剂联合应用，不仅不影响分别疗效，还可提高溃疡愈合质量，降低复发率施维舒®替普瑞酮具备理想胃粘膜保护剂的所有要求32HP感染治疗的适应症必须治疗消化性溃疡病（无论活动性或非活动性，无论有无并发症）早期胃癌术后胃黏膜相关淋巴组织（ＭＡＬＴ）淋巴瘤；明显异常的慢性胃炎（合并糜烂、中重度萎缩、中重度肠化生、轻中度不典型增生，重度不典型增生应考虑癌变）33根除HP一线方案①ＰＰＩ／ＲＢＣ（标准剂量）＋Ａ（1.０ｇ）＋Ｃ(０.５ｇ)Ｂｉｄ×７天②ＰＰＩ／ＲＢＣ（标准剂量）＋Ｍ（０.４ｇ）＋Ｃ(０.５ｇ)Ｂｉｄ×７天③ＰＰＩ／ＲＢＣ（标准剂量）＋Ａ（１.０ｇ）＋Ｆ(０.１ｇ)／Ｍ（０．４ｇ）Ｂｉｄ×７天也可用H2RA代替PPI④Ｂ标准剂量＋Ｆ（０.１ｇ）／Ｍ（０.４ｇ）＋Ｃ(０.２５ｇ)Ｂｉｄ×７天⑤Ｂ标准剂量＋Ｍ（０.４ｇ）＋Ｔ(０.７５ｇ)或1.Ｂｉｄ×１４天⑥Ｂ标准剂量＋Ｍ（０.４ｇ）＋Ａ(０.５ｇ)Ｂｉｄ×１４天ＰＰＩｍｇ、雷贝拉唑（Ｒ）１０ｍｇ、兰索拉唑（Ｌ）３０ｍｇ、奥美拉唑（Ｏ）２０ＲＢＣ：枸椽酸铋雷尼替丁３５０Ａ：阿莫西林；Ｃ：克拉霉素；Ｍ：甲硝唑；Ｔ：四环素；Ｂ：铋剂（枸椽酸铋钾、果胶铋等）；Ｆ：呋喃唑酮；Ｈ２ＲＡ：Ｈ２受体阻滞剂：西米替丁４００ｍｇ、雷尼替丁１５０ｍｇ、法莫替丁２０ｍｇ34根除HP二线方案①ＰＰＩ（标准剂量）＋Ｂ（标准剂量）＋Ｍ（０.４Ｔｉｄ）＋Ｔ（０.７５或１.００）Ｂｉｄ×７～１４天②ＰＰＩ（标准剂量）＋Ｂ（标准剂量）＋Ｆ（０.１）＋Ｔ（０.７５或１.００）Ｂｉｄ×７～１４天ＰＰＩｍｇ、雷贝拉唑（Ｒ）１０ｍｇ、兰索拉唑（Ｌ）３０ｍｇ、奥美拉唑（Ｏ）２０ＲＢＣ：枸椽酸铋雷尼替丁３５０Ａ：阿莫西林；Ｃ：克拉霉素；Ｍ：甲硝唑；Ｔ：四环素；Ｂ：铋剂（枸椽酸铋钾、果胶铋等）；Ｆ：呋喃唑酮；Ｈ２ＲＡ：Ｈ２受体阻滞剂：西米替丁４００ｍｇ、雷尼替丁１５０ｍｇ、法莫替丁２０ｍｇ35三联疗法（疗程7-14天）根除率90％PPI或胶体铋剂抗生素奥美拉唑（洛赛克）40mg/d克拉霉素500-1000mg/d兰索拉唑60mg/d阿莫西林1000-2000mg/d枸橼酸铋盐（胶体次枸橼酸铋）480mg/d甲硝唑800mg/d选择一种，每天分2次服选择两种，每天分2次服36三联疗法规范用药分析药物治疗成功的关键在于它们能保持胃内的PH高于某一特定的水平，靶PH随所治疗和疾病有一定程度的波动.37例子给PPI（qd）和H2RA（bid），18h内十二指肠溃疡病人胃靶PH3.0，胃食管反流病人胃靶PH4.0而合用抗生素根治HP病人胃靶PH5.0，相对成功达到临床疗效，而未治疗组胃靶PH＜3.0，每日bid靶PH进一步的提高38根除Hp的联合治疗方案理想的Hp联合治疗方案：①Hp根除率≥90%②疗程以7~15天为宜③副作用轻④耐药性低⑤价格合适三联疗法是公认的最佳方案丽珠胃三联片：枸橼酸铋钾/替硝唑/克拉霉素39耐药及补救治疗呋喃唑酮不易产生耐药性，可用呋喃唑酮替代甲硝唑，剂量为200mg/d初次治疗失败者，可用PPI、铋剂合并两种抗生素的四联疗法。40怎样预防消化性溃疡复发高复发率预防复发具有重要意义按系统、全程、联合用药的原则进行治疗疗程结束后，做胃镜复查，确定溃疡愈合后，才能进行下一步的维持治疗维持治疗，溃疡愈合后，每日半量服药，通常维持服药半年～一年杜绝一切可引起溃疡复发的诱因41难治性溃疡的治疗首先须作临床和内镜评估对因处理(溃疡药物的治疗)奥美拉唑40mg/d可使多数非H.pylori、非NSAID相关的难治性溃疡愈合对少数疗效差者，可作胃内24小时pH测定，如果24小时中半数以上时间的pH小于2，则需要调整抗分泌治疗药物的剂量。42抗生素合理使用的管理力度不大，非处方用抗生素类药物相对普遍20世纪80年代末至90年代初，广泛使用单一抗生素治疗Hp感染，虽疗效不错但也因此迅速产生耐药菌株不能完成全程用药：多数Hp感染者在采用抗菌治疗后临床症状迅速好转；低收入人群不合理用药与Hp耐药的关系——未能合理联合和全程用药是一个重要原因43不合理用药与Hp耐药的关系——根除Hp目的以外的抗生素的使用多种临床感染疾病的抗菌治疗中抗生素的使用与Hp根除治疗