Biosimilar与参照药的CQA统计学分析

Biosimilar与参照药的CQA统计学分析Biosimilar统计学2015-08-17关于生物类似药（Biosimilar）的研发，CFDA在2015年3月发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，药学研究相似性的评价的表述是：“综合评判候选药与参照药之间无差异或差异很小的，可判为相似。”通过与参照药的比对试验，对质量属性、关键质量属性（CQA）进行检验后，该用什么公式来分析候选药与参照药的差异？本文以美国FDA第一个许可的Biosimilar-Zarxio的统计学综述（statisticalreview）中的生物学活性为例，介绍一下美国FDA对Biosimilar的CQA统计学分析的观点。一篇科学文献介绍杜克大学的ChowSC的《生物类似药研究中的药学相似性评价》文章，介绍了药学相似性的评价有时候是指CQA的评价，FDA建议把CQA分为3个层级：第一级别：进行等效性检验（equivalencetest）；用于风险级别最高的质量属性。评价标准参考案例中的生物活性和含量。第二级别：用质量范围（qualityrange）方法；均值+/-Xσ，X可以放宽；但应证明合理。第三级别：原始数据/图形比较（descriptiverawdataandgraphicalpresentation）。Zarxio的统计学综述统计学综述[pdf]共分3部分，第一部分是临床；第二部分是生物活性和含量的统计分析，审评日期2015年1月30日；第三部分还是CMC部分（生物活性和含量）与原研的相似性统计学分析，审评日期2014年9月10日。第三部分的是较早的审评，当时FDA认为没有足够的证据表明此Biosimilar与美国市场上的原研是等效的（equivalence）。建议申请人提交更多批次的数据。主要来看第二部分的审评综述：第I节概述和建议，确定了生物活性是第一级别的质量属性。FDA不认同Sandoz的等效性统计方法，用表格介绍了FDA的统计结果，表明EP2006（Zarxio在研发中的代码）与美国市场上的Neupogen是高度相似的。第II节介绍了FDA在2014年10月3日、10月31日、11月7日三次发给Sandoz的信息要求信（InformationRequestLetters），及4次Sandoz的补充信息。FDA的主要统计学要求如下：之前Sandoz的有两个评价，1个用了6批EP2006、4批美国上市的Neupogen、2批欧洲上市的Neupogen；另一个是6批、5批、4批。检查中发现其实是有更多批次的，请采用更多批次用于评价。Sandoz补充后，批次分别为15批，10批，34批，都是预灌封注射剂。第III节先介绍了Sandoz对数据的统计分析；FDA不认同的理由包括：1）使用σ/2作为真实平均值差异，太大了。FDA使用假设的真实平均值差异、来计算观察到的平均值差异落在(-1.5σ,1.5σ)等效性区间的概率。就像FDA推荐的那样，当真实平均值差异是σ/8时，用10批Biosimilar批次，和10批参照药进行计算，功效（power）约是85%。我们可以看到，85%比Sandoz声明的22%高很多的。2）Sandoz对不同的批次数量，使用不同的等效性范围。FDA推荐使用一个标准(-1.5σ,1.5σ)。3）Sandoz计算时使用欧洲上市的Neupogen作为参照药；应该以美国上市的Neupogen作为参照药，计算σc（备注：c，参照药，comparator，有时候也用R，Reference）。第IV节介绍了FDA对等效性分析的统计学观点。假设：H0:μT–μC≤-1.5σc或者μT–μC≥1.5σcHa:-1.5σcμT–μC1.5σcFDA的科学家和统计学家，确定了1.5这个常数值。假设±1.5σc，能够保证接受等效性假设的效能（power）是85%。如果真实平均值差异是σ/8时，用10批Biosimilar批次，和10批参照药进行计算，并假设1类错误的概率不超过5%（即，等效性检验使用了90%的置信区间）。如果批次数量小于10，应提前与FDA商量。FDA使用分布图、表格，统计计算出90%置信区间的候选药落在等效性范围内。所以，EP2006（Zarxio）的药学统计学分析是等效的。专家点评以上是从审评综述和科学文献中看到的内容。在2015年7月的北京大学IPEM毕业典礼专题报告会-质量量度与质量统计会议上，辉瑞制药的药物科学和PGS统计部门专家-程爱丽博士，讲到：做Biosimilar开发的拿不到原研药生产方面的数据，当Biosimilar把数据拿给FDA的时候，FDA是有判断的，所以在美国申报Biosimilar，要经常和FDA会议交流。FDA为了公平、客观性，要求一定要用统计学方法来分析药学数据。FDA认为等效范围应该是Xσc,例如X是1.5。这个1.5σc合理不合理？如果我们能够知道σc的真值，那统计学分析非常可靠。但是σc是根据10批、20批这样很有限的批次来估计的（这已经足够好的批次数量了），而且这是把参照药分割出与参照药等批次之后的独立批次。C数字如果变大，会增大第I类错误的概率，第II类错误的概率；增加病人风险和企业风险。1.5σc标准的有优点是：不同Biosimilar公司拿参照药做研究，得到的σc都可能不同，这个标准考虑到了现在Amgen、我们公司，还有FDA都有团队在做这方面研究。迫于政府的压力，FDA还是会出台这个指导原则。欧美在此方面的指南计划：EMA在2014年发布了《EMAConceptpaperontheneedforareflectionpaperonstatisticalmethodologyforthecomparativeassessmentofqualityattributesindrugdevelopment》，即：质量属性比对评价的统计学方法文件的必要性。文件希望解决的是：Biosimilar、生物制品上市前变更、上市后变更中涉及的质量属性比较的统计推断方法。因为是概念文件，并没有讲到统计学分析的公式，待征求意见稿文件（ReflectionPaper)发布时，将会有评价质量属性相似性/相同性的可选方法。很多关键质量属性（CQA）是需要统计学分析的；但是EMA不会给出具体产品的CQA。FDACDER2015的指南计划中包括了《StatisticalApproachestoEvaluationofAnalyticalSimilarityDatatoSupportaDemonstrationofBiosimilarity》，即：为支持生物类似性，分析数据评价的统计学方法；希望本指南能够如期出台。参考文献：1.ChowSC(2014)OnAssessmentofAnalyticalSimilarityinBiosimilarStudies.DrugDes3:119.doi:10.4172/2169-0138.1000e124Page2.APPLICATIONNUMBER:125553Orig1s000STATISTICALREVIEW(S)