Chapter14细胞分化与基因表达调控1

2020/1/111第十四章细胞分化与基因表达调控2020/1/112第一节细胞分化•细胞分化即细胞后代在形态，结构和功能上发生差异变化的过程。•每个人的一生中都在进行着细胞分化。•细胞分裂的不对称性和细胞间的相互作用是细胞分化的两个基本机制。2020/1/113•细胞分化是基因选择性表达的结果。•分化细胞的基因组中所表达的基因大致可分为两种基本类型：持家基因(house-keepinggenes)：又称管家基因；组织特异性基因(tissue-specificgenes)：又称奢侈基因（luxurygene).2020/1/114一、细胞全能性•全能性：一个细胞可分化为机体的所有细胞，形成一个性个体。如受精卵、植物细胞等。–干细胞–多能干细胞–单能干细胞（祖细胞）•成熟动物细胞不具备全能性。–60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。2020/1/115全能细胞胚泡原生殖细胞（多潜能的）2020/1/1162020/1/117二、细胞分化的机理（一）细胞分裂的不对称性•卵细胞具有极性，细胞核靠近北极（动物极）–北极或动物极：极体释放的部位；–南极或植物极：母体物质主要储存在植物极•动物卵细胞中有大量呈非均匀分布的mRNA；•卵裂后细胞质的特性决定了子细胞核分化命运2020/1/118（二）细胞间的相互作用1、胚胎诱导：胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化。2、分化抑制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。3、细胞数量效应4、细胞外基质的影响5、激素的作用如昆虫的保幼激素和脱皮激素。2020/1/119（三）细胞核与细胞分化1、染色体结构的变化1）基因删除：原生动物、昆虫、甲壳动物。2）基因扩增：果蝇多线染色体。3）基因重排：免疫球蛋白基因（106~108种抗体）4）DNA的甲基化与染色质异化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。2020/1/11102、基因与细胞分化•无论是母体mRNA的作用还是细胞间的相互作用，其结果是启动特定基因的表达。•根据对果蝇、家蚕等实验动物的研究表明：卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因的产物是转录因子，控制其它基因的表达。2020/1/1111三、转分化与再生1、转分化：去分化（脱分化）：2、再生：指生物的器官损伤后，剩余的部分长出与原来形态功能相同的结构的现象，广义来看再生是生命的普遍现象，从分子、细胞到组织器官都具有再生现象•生理性再生：即细胞更新，如人的红细胞。•修复性再生：壁虎的尾、蝾螈的断肢、螃蟹的肢•无性繁殖：2020/1/1112第二节癌细胞2020/1/1113•肿瘤细胞：动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞。•恶性肿瘤：具有转移能力的肿瘤。•癌是恶性肿瘤的通称。2020/1/1114•肿瘤（tumor）在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生。•良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。•恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、具有迁移性。•肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。2020/1/1115一、癌细胞的形态特征•核质比显著高于正常细胞，可达1:1；•出现巨核、双核或多核，染色体呈非整倍数；•线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生；•细胞骨架紊乱；•细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体。2020/1/1116二、生理特征•细胞生长与分裂失去控制•具有侵润性和扩散性•细胞间相互作用改变•蛋白表达谱系或蛋白活性改变•mRNA转录谱系改变•体外培养的恶性转化细胞特征：丧失接触抑制。正常细胞生长到彼此相互接触时，其运动和分裂活动将会停止，即所谓接触抑制。癌细胞失去运动和分裂的接触抑制，在培养基上可形成细胞克隆。2020/1/11172020/1/1118（转移）2020/1/1119三、肿瘤形成的内因恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。癌症是由携带遗传信息的DNA的病理变化而引起的疾病。与遗传病不同，癌症主要是体细胞DNA突变，而不是生殖细胞DNA突变。2020/1/1120（一）（原）癌基因•是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高度保守•当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。•原癌基因的产物主要包括：–①生长因子，–②生长因子受体，–③信号转导组分，–④细胞周期蛋白，–⑤细胞凋亡调控因子，–⑥转录因子。2020/1/1121癌基因：是控制细胞生长和分裂的正常基因的一种突变形式，能引起正常细胞癌变。2020/1/11222020/1/1123（二）抑癌基因•抑癌基因的作用：抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制细胞迁移。•抑癌基因的突变是隐性的。2020/1/1124•抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子：如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)，如p21；④rasGTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦细胞粘附分子：如DCC。2020/1/11252020/1/1126（三）肿瘤的发生•原癌基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。•人的二倍体细胞中抑癌基因有两个拷贝，只要其中一个拷贝正常，便可保持正常的调控作用；如果两个拷贝都失活，才能引起细胞增殖的失控。•癌症的发生往往涉及多个基因的改变。2020/1/11272020/1/1128第三节真核细胞基因表达的调控2020/1/11292020/1/1130基因表达的调控1染色体水平上的调控2转录水平上的调控3转录后加工的调控4运输过程的调控5翻译水平上的调控6翻译后修饰加工的调控7蛋白质活性的调控2020/1/1131一、转录水平上的调控2020/1/1132不同基因上游的调节因子2020/1/11332020/1/1134同源(异型)域(homeodomain):螺旋-转角-螺旋2020/1/1135锌指结构2020/1/1136亮氨酸拉链2020/1/11372020/1/1138二、转录后加工的调控2020/1/1139肌营养不良蛋白：dystrophin剪接2020/1/1140随机剪接跨基因的剪接2020/1/11412020/1/1142三、翻译水平的调控（一）mRNA的细胞质定位控制mRNA在细胞质中定位的信息位于3’UTR。微管和微丝与细胞中特定部位的mRNA的聚集有一定关系。2020/1/1143（二）mRNA翻译的调控•细胞中存在几种调节mRNA翻译速率的机制，以适应细胞需求的变化。2020/1/1144（三）mRNA稳定性的调控多聚（A）是mRNA稳定的一个重要因素mRNA的3’非编码区（3’UTR）存在某些特定的核苷酸顺序与mRNA的稳定性有关。