20章实验性研究

第二十章流行病学实验研究ExperimentalEpidemiology•实验流行病学研究：是指在研究者的控制下，对受试对象施加某种因素或干预措施，或者消除某种因素，以观察对发生疾病或者健康状态的影响。第一节概述一、概念•实验的概念：人为控制研究条件。研究人群随机分组实验组(干预措施)对照组(安慰剂或空白)有效无效有效无效二、简史JamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病。Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验。1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究，1946年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验。Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验。1953年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验。1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验。二、实验研究与队列研究的异同点1.相同点：都属于前瞻性研究验证假设两组要有可比性2.不同点：研究对象及其分组不同干预因素作用不同（1）临床试验（clinicaltrial）（2）社区干预试验（communityinterventiontrial）三、实验流行病学研究分类★随机化对照试验（RandomizedControlledTrial，RCT）★类实验（quasi-experiment）一、主要优点1、能够对研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化；2、随机化分组，提高了可比性，较少了偏倚；3、作为前瞻性研究，实验组和对照组同步比较，能最终作出肯定结论。四、实验流行病学研究的优缺点二、主要缺点1、实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大；2、受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够；3、研究人群的依从性问题不易把握；4、有时涉及到医德问题。第二节临床试验的基本特点（1）属于前瞻性研究，即必须直接跟踪研究对象；（2）是实验法而非观察法，必须对实验组（以个体或群体为单位）施加一种或多种干预措施；（3）研究对象必须是来自同一总体的抽样人群，研究对象的分组必须采用随机分配原则。（4）必须设立严格的平行的实验组和对照组，两组研究因素之外的其它因素应均衡、可比。一、明确实验因素首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：单纯验证病因？考核评价预防措施的效果？预防性实验？治疗性实验？控制个体发病？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题。第三节实验流行病学研究的设计与实施•根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组。入选标准和排除标准必须明确。•选择研究对象的主要原则：1、选择可能对干预措施有效的人群。2、选择预期发生率较高的人群。3、选择已知干预措施对其无害的人群。4、选择能将实验进行到底的人群。5、选择依从性好的人群。6、选择人口稳定，医疗卫生保健条件较好的社区或人群。二、选择研究对象•根据不同的实验目的确定。应考虑的问题：1、实验地区和单位人口要相对稳定，流动性要小，人口数量要足够，不可太少，同时注意实验人口的统计学特征，应与总体一致。2、实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率，以期在实验评价时，对照组有足够数量的病人，便于计算预防措施的流行病学效果。3、评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区。4、现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施，如防疫机构健全，登记报告制度完整，医疗诊断条件和水平较好等。5、该地区各级部门重视，群众乐于接受。三、确定实验现场1、决定因素①事件在一般人群中的发生率。②试验组和对照组数值差异的大小。③检验的显著性水平（α）和检验效率（1-β）。④单侧还是双侧检验。⑤研究对象分组数量。四、估计样本含量2、计算公式非连续性变量样本大小的计算：计算公式：：对照组发病率；：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得。：α水平相应的标准正态离差。：1－β水平相应的标准正态离差。22122211)(])1()1()1(2[ppppppZppZN1p2p221pppZZ计算公式（适用于N≧30时）：为估计的标准差；：为两连续性变量的差值；：意义同上。222)(2dZZNdZZ连续性变量样本大小的计算：☉实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照组中去，做到各组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。☉常见的随机分组方法包括：单纯随机分组（simplerandomization）区组（整群）随机分组（clusterrandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）五、随机分组•SimpleRandomization•StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristics–Enablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexist随机分组的注意事项：①对照组与实验组的基本条件要均衡可比。②两组成员的易感性要有可比性。③两组成员感染疾病的机会要可比。④两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致。⑤对两组的调查应同样重视。⑥最好用“双盲法”处理实验组和对照组。☉设立立对照的意义1、通过对照组可获得研究指标的数据差异。2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响。☉影响干预结局的因素1、不能预知的结局（unpredicableoutcome）2、向均数回归（regressiontothemean）3、霍桑效应（Hawthorneeffect）4、安慰剂效应（placeboeffect）5、潜在的未知因素的影响六、设立对照1、空白对照2、自身对照3、交叉对照4、标准疗法对照5、安慰剂对照6、相互对照☉对照的种类概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果。目的：控制信息偏倚。种类：受试者、研究者、设计和资料分析者1、开放试验（opentrial）2、单盲试验（singleblindtrial）3、双盲试验（doubleblindtrial）4、三盲试验（tripleblindtrial）七、盲法的应用1、实验措施的标准化：进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准。指标应有特异性，能客观衡量。要统一培训调查员；要求按照统一的方法和标准进行观察；在正式试验前要进行必要的检查和考核；要有科学的质量控制措施。2、确定实验的观察期限：观察期限要根据实验目的确定。每种特定的实验研究要求一定的观察时间，不要太长，也不要太短。一经确定就不要随意更改，除非有“足够的理由”。八、实验流行病学研究的质量控制☉在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法。☉在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析。☉先进行统计描述，然后用χ2检验，t检验及保护率等计算进行效果分析。第三节研究资料的收集和分析一、研究对象的排除和退出1、排除（exclusion）2、退出（withdrawal）退出的原因：（1）不合格（ineligibility）（2）不依从（noncompliance）包括drop-out和drop-in（3）失访（losstofollow-up）一般要求失访率10%实验结果的分析方法：同队列研究基本相同。二、实验效果的主要评价指标和方法指标选择的要求：（1）不但用定性指标，并尽可能用定量指标（2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度（3）要易于观察和测量，且易为受试者接受二、实验效果的主要评价指标和方法•指标选择的要求：•（1）不但用定性指标，并尽可能用定量指标•（2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度•（3）要易于观察和测量，且易为受试者接受第三节实验流行病学研究的设计原则（4）研究对象的代表性入选和排除标准（1）对照的原则（2）随机化的原则（3）盲法的原则☉设立立对照的意义1、通过对照组可获得研究指标的数据差异。2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响。一、设立对照☉对照的种类1、空白对照2、自身对照3、交叉对照4、标准疗法对照5、安慰剂对照6、相互对照☉实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照组中去，做到各组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。☉常见的随机分组方法包括：单纯随机分组（simplerandomization）区组（整群）随机分组（clusterrandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）二、随机分组概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果。目的：控制信息偏倚。种类：受试者、研究者、设计和资料分析者1、开放试验（opentrial）2、单盲试验（singleblindtrial）3、双盲试验（doubleblindtrial）4、三盲试验（tripleblindtrial）三、盲法的应用☉在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法。☉在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析。☉先进行统计描述，然后用X2检验，t检验及保护率等计算进行效果分析。第五节研究资料的收集和分析1、评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率：有效率=（2）治愈率：治愈率=（3）N年生存率：N年生存率=%100治疗的总例数治疗的有效例数%100治疗人数治愈人数%100年的病例数随访满年存活病例数NN2、评价预防措施效果的主要指标（1）保护率（P.R）：保护率＝（2）效果指数（IndexofAffectiveness.IE）：效果指数＝（3）抗体阳转率：抗体阳转率＝（4）抗体几何平均滴度（GMT）：利用编码滴度计算血清抗体GMT，公式为GMT＝（Antilog2m）×C＝2m×CC：编码滴度为零时，血清稀释倍数的倒数m：编码滴度的算术均数%100接种人数抗体阳性人数%100实验组发病率对照组发病率%100对照组的发病率实验组的发病率对照组的发病率第四节流行病学实验研究应注意的问题一、伦理道德问题（problemsofethics）知情同意书（informedconsentform）二、预实验（pilotstudy）•伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。•1962年南斯拉夫伤寒委员会报告了在人群中预防实验结果后，才首次肯定了其预防效果。•受试者随机分三组：第一组接种伤寒石炭酸死菌苗；第二组接种伤寒乙醇死菌苗；第三组未接种为对照组。•结果伤寒石炭酸死菌苗组和对照组的罹患率差异显著，伤寒石炭酸死菌苗组与伤寒乙醇死菌苗组之间伤寒罹患率也有差异。第六节实验流行病学研究举例现场试验：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━石炭酸菌苗组乙醇菌苗组对照组━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━1954年接种人数1150312012711988发病例数71723罹患率(1/万)6.114.119.21955年接种人数859589139200发病例数268罹患率(1/万)2.36.78.9病例数合计92331━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━引自PollockT.M：TrialsofProphylaiticAgentsfortheControlCommunicableDisease.WHO,Geneve,1961.接种组与对照组伤寒罹患率比较社区干预试验：New-burgh-Kingston龋齿与饮水加氟试验•背景：美国纽约州的两个城市New-burgh和Kingston，位于哈德逊河畔，相距约35公里，人口约3万左右，龋齿发病率相似。于1945年在这两个城市进行了供水系统中加NaF预防龋齿的社区干预试验（类实验）。