6神经系统疾病药.

抗帕金森病药帕金森病(Parkinsondisease,PD)又称震颤麻痹，是一种慢性进行性神经系统变性疾病。其临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。典型临床症状•静止震颤•肌肉僵直•运动迟缓和姿势反射受损•记忆障碍和痴呆•如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量病因学说（1）多巴胺（DA）学说（公认）（2）兴奋性神经毒性学说（3）氧自由基学说（4）线粒体功能障碍学说发病机制目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路，是黑质中的多巴胺能神经元变性，多巴胺合成减少，纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，因而出现一系列肌张力增高的症状。（老年血管硬化，65岁以上发病率大于1%）治疗策略增强多巴胺能神经的功能降低胆碱能神经的功能抗PD药物分类拟多巴胺类药抗乙酰胆碱药帕金森病治疗药分类拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：左旋多巴2.左旋多巴的增效药：卡比多巴促进多巴胺的释放及激动多巴胺受体药1.多巴胺受体激动药：溴隐亭2.促多巴胺释放药：金刚烷胺中枢抗胆碱药苯海索（安坦）、苯扎托品第一节拟多巴胺类（补充）体内过程：左旋多巴（levodopa,L-dopa）口服左旋多巴在小肠上段迅速吸收。血浆t1/2为1～3h，吸收后在首次通过肝脏时被肝脏的脱羧酶脱羧成为多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障（bbb)，仅不足1%的左旋多巴转运到脑内。因此，同时应用外周脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）可显著增加脑内可利用的左旋多巴而减少左旋多巴用量，又可减少外周多巴胺引起的不良反应。左旋多巴及代谢产物多经肾排出，少量经肠道排出。【药理作用及应用】1抗帕金森病作用特点：（1）对轻症及年轻患者疗效好,对重症或年老体弱者疗效较差。（2）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效较差。（3）对抗精神病药引起的无效。（4）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效增加，1~6个月可获最好疗效。【不良反应】本品不良反应较多，其程度与剂量和疗程有关，常见不良反应有：1.胃肠道反应，治疗初期约30%～80%的患者出现恶心、呕吐、食欲减退，少数患者可见胃肠道出血，胃溃疡等。系因多巴胺刺激延髓催吐化学感受区或左旋多巴及代谢产物直接刺激胃肠道所致。故消化性溃疡病人慎用。2.心血管反应，约30%患者发生体位性低血压，原因未明。部分患者可发生心动过速或室性早搏，这主要是多巴胺激动心脏β1受体所致。普萘洛尔可降低其发生率。3.神经系统反应，表现为不自主的异常运动和精神障碍。⑴不自主的异常运动表现为张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，表明以达最大耐受量。也有病人表现为“开关现象”（“on-off”phenomenon），患者表现为多动不安（开），突然转变为肌肉强直，运动不能（关），两者反复交替出现，严重影响病人的正常活动。⑵精神障碍表现为失眠、焦虑、噩梦、躁狂、幻觉、妄想及情感抑制等。合用单胺氧化酶抑制药，减少左旋多巴用量可减轻症状或降低发生率卡比多巴（carbidopa）卡比多巴是a-甲基多巴肼的左旋体[作用和应用]卡比多巴为脱羧酶抑制剂，由于不能透过血脑屏障(bbb)，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶，从而减少左旋多巴在外周的脱羧，增加进入脑内左旋多巴的数量，以提高脑内多巴胺的浓度。因此，卡比多巴既能提高左旋多巴的疗效，又能显著减轻其外周的不良反应，也可减少左旋多巴的用量。若将卡比多巴与左旋多巴的剂量按1：10应用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%。所以是左旋多巴治疗帕金森病的重要辅助药。单独应用卡比多巴则基本无药理作用。金刚烷胺（amantadine）金刚烷胺为一种人工合成的抗病毒药，临床发现对帕金森病有效。可缓解帕金森病的肌肉僵直、震颤和运动障碍，其疗效优于抗胆碱药，但不及左旋多巴。此药特点为显效快、用药后48h作用已达高峰，但疗效维持时间短。常与左旋多巴合用发挥协同作用。本品的作用机制可能是（1）多巴胺释放；（2）多巴胺再摄取；⑶激动多巴胺受体；⑷降低左旋多巴在外周的代谢，使进入脑组织的量增加。不良反应较少，常见四肢皮肤出现网状青斑和踝部水肿；其次为易激动、失眠，也有发生精神抑郁、嗜睡、口干及胃肠道不适，但均不严重溴隐亭（bromocriptine）溴隐亭又名溴麦角隐亭，是半合成的麦角生物碱，为多巴胺受体激动药。近年发现，黑质-纹状体多巴胺受体尚可分为D1、D2两种亚型，并认为多巴胺在D2受体处不足时可引起帕金森综合征。溴隐亭能选择性兴奋D2受体，故可用于帕金森病的治疗。本品对重症患者疗效佳，可能是重症患者多巴胺受体有去神经敏化之故，与左旋多巴合用效果更好。可减少催乳素和生长素的分泌，用于治疗肢端肥大症和回乳。可引起幻视、幻听。苯海索（benzhexol）苯海索又名安坦（artane），为人工合成的胆碱受体阻断药。疗效不如左旋多巴。[作用和应用]本品可阻断纹状体内M胆碱受体，以恢复胆碱能神经与多巴胺能神经的功能平衡。其外周抗胆碱作用较弱，仅为阿托品的1/10～1/3。临床用于脑炎或动脉硬化引起的帕金森病，对改善流涎有效，减轻震颤明显，但改善僵直和运动迟缓较差。主要用于：⑴轻症患者；⑵不能耐受左旋多巴或禁用的患者；⑶以及抗精神病药引起的帕金森综合征。不良反应有口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、视力模糊等阿托品样副作用。青光眼、前列腺肥大患者慎用。重症肌无力药一、重症肌无力概述重症肌无力在医学上有“绝症中的绝症”、“不死的癌症”之称何为重症肌无力重症肌无力(myastheniagravis,MG)是累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体(AchR)的自身免疫性疾病,由于其神经肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)处乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptors,AchR)自身致敏和破坏所致的典型的以抗体为媒介的自身免疫性疾病。MG的发病特点本病具有缓解与复发的倾向，可发生于任何年龄，但多发于儿童及青少年，女性比男性多，晚年发病者又以男性多。临床表现为受累横纹肌易于疲劳，这种无力现象是可逆的，经过休息或给予抗胆碱脂酶药物即可恢复，但易于复发。临床上表现为：眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无力,表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等；重症肌无力的治疗其作用具有以下特点：对骨骼肌兴奋作用最强，能直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体，并能促进运动神经末梢释放Ach。对胃肠道及膀胱平滑肌的兴奋作用也较强。对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱。作用:新斯的明能可逆性抑制胆碱酯酶(AChE)活性而发挥完全拟胆碱作用，即兴奋M、N胆碱受体。治疗重症肌无力时，可口服给药，也可皮下或肌内注射给药。本品静注给药时有一定危险性。新斯的明也常用于减轻由手术或其他原因引起的腹气胀及尿潴留。用途①腹气胀和尿潴留：通过兴奋胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。②阵发性室上性心动过速：药物的拟胆碱作用可减慢心室率。③重症肌无力：利用药物对骨骼肌选择性的兴奋作用，可迅速缓解症状。可口服给药，也可皮下或肌内注射给药。本品静注给药时有一定危险性。(3)有机磷酸酯类的毒理及中毒解救有机磷酸酯类主要包括两类，即农业或环境杀虫剂(如乐果、美曲膦酯、敌敌畏、甲拌磷、对硫磷等)和战争毒气(如沙林、塔崩等)。本类药物毒性极大。抗癫痫药第一节抗癫痫药(AntiepilepticDrugs)癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合症。临床表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。可伴有脑电图的异常，发病率约占人群的0.5%。病因原发性：（遗传或病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致分类•全身性发作：强直一阵挛发作（大发作）失神发作（小发作）癫痫持续状态•部分性发作∶单纯部分性发作（局限性发作）复杂部分性发作（精神运动性发作）根据发作时的症状主要分为以下几种类型：全身性发作－异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。最常见的为：1、大发作：强直-阵挛性发作。病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。如连续发作，持续昏迷者，称为癫痫持续状态。2、小发作：又称失神性发作，以突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。00部分性发作－大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。常见的有：2、精神运动性发作：主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。1、局限性发作：为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。癫痫发作类型中，以大发作最常见，部分病人可同时出现二种以上类型的发作。•癫痫的发病机制：不完全清楚。•多数患者脑组织中存在局部病灶，其中大量神经元突然同时去极化时产生高频率、同步化、爆发式放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，导致更加广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。癫痫治疗癫痫无论是原发性或继发性，均可造成神经元损害、智力减退、外伤、甚至突然意外的死亡等。治疗最重要的目的是控制发作，维持神经精神功能的正常.药物治疗手术治疗γ-刀治疗癫痫治疗策略癫痫病灶手术：破坏病灶,抑制放电药物：稳定细胞膜，抑制放电抑制放电稳定膜，阻止异常放电向正常脑细胞扩散（主要的）异常高频放电药物治疗作用方式两种：①直接抑制病灶神经元的过度放电，②防止病灶异常放电向周围正常脑组织的扩散。目前多数抗癫痫药物是通过后一种方式发挥作用的。抗癫痫药物的分类：按化学结构分为：乙内酰脲类、巴比妥类、琥珀酰亚胺类、苯二氮卓类及其它类。一、卡马西平(Carbamazepine)•又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。药理作用和临床应用1、抗癫痫作用：对精神运动性发作有良好疗效，至少2/3病人发作得到控制和缓解。对大发作也有效，对小发作效果差，可作为大发作和部分性发作的首选药物之一。抗癫痫作用机理与苯妥英钠相似，包括对神经细胞膜的稳定作用和加强GABA能神经的功能。2、对中枢性疼痛有效，且优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。3、抗躁狂作用：锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。不良反应•常见的不良反应有头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小板减少。•严重时出现骨髓抑制、肝损害和虚脱。二、丙戊酸钠(Sodiumvalproate)早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。广谱抗癫痫药。对各型癫痫发作都有一定疗效。对失神小发作的疗效优于乙琥胺；对大发作有效但不及苯妥英钠、卡马西平；对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮；对复杂部分性发作与卡马西平相似。抗癫痫作用机理：(1)增加谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA转氨酶的活性，增加脑内GABA的浓度；(2)与Bz类类似，从受体水平提高GABA能神经的功能。不良反应•较轻，如轻微的胃肠道反应。•近年来发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。•注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。三、苯妥英钠（phenytoinsodium）又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的非镇静催眠性抗癫痫药。1、抗癫痫：大发作首选，部分性发作次之，小发作无效。2、外周神经痛3、抗心律失常：强心苷中毒室性心律失常首选药作用及用途抗癫痫作用机理主要通过下列二种方式阻止病灶异常放电向周围正常脑组织的扩散：膜稳定作用：减少钠内流，抑制钙内流，导致动作电位不易产生，降低神经细胞的兴奋性。增强脑内GABA能神经的中枢抑制作用。不良