表没食子儿茶素没食子酸酯_EGCG_生物活性研究进展

收稿日期:2010-10-13基金项目:国家自然科学基金（31071744）和浙江省自然科学基金（Y3100375）共同资助。作者简介:葛建，男，博士，副教授。E-mail：[e-mail]*通讯作者:韩宝瑜，男，博士，教授，博士生导师。E-mail：[e-mail]安徽农业大学学报,2011,38(2):156-163JournalofAnhuiAgriculturalUniversity[DOI]CNKI:34－1162/S.20110303.0939.002表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）生物活性研究进展葛建1,2，林芳1，李明揆1，韩宝瑜2*(1.中国计量学院药学系,杭州310018；2.浙江省生物计量及检验检疫技术重点实验室，杭州310018)摘要：综述近年来国内外有关EGCG生物活性的研究进展，着重阐述EGCG在抗氧化、保护神经系统、抗肿瘤及保护心脑血管方面的活性，综述其在免疫、内分泌和代谢酶抑制方面的研究成果，展望这一研究领域的发展前景和发展方向，期望为茶多酚类物质深入研究及产品开发提供思路。关键词：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）；生物活性；研究进展中图分类号：Q946.8文献标识码：A文章编号：1672−352X(2011)02−0156−08Researchprogressonbiologicalactivityofepigallocatechin-3-gallate（EGCG）GEJian1,2,LINFang1,LIMing-kui1,HANBao-yu2(1.DepartmentofPharmacy,ChinaJiliangUniversity,Hangzhou310018;2.ZhejiangProvincialKeyLaboratoryofBiometrologyandInspection&Quarantine,ChinaJiliangUniversity,Hangzhou,310018)Abstract:Inthispaper,therecentdevelopmentofthebioactivityofEGCGsummarized,whichwasmainlyfocusedonitsbioactivityinanti-oxidation,nervoussystem-protection,anticancerandcardiovascularprotection.Andtherecentfindingsofitsbioactivityinimmunity,endocrinesystemandmetabolicenzymeinhibitionarealsopresented.Meanwhile,theperspectiveofsuchresearchisdiscussed,hopingtoprovidesomereferencestothefurtherstudyandproductdevelopmentofpolyphenolssubstancesintea.Keywords:epigallocatechin-3-gallate（EGCG）;bioactivity;researchprogress茶叶中含有大量的多元酚类化合物，这些化合物统称为茶多酚（teapolyphenol，TP），约占茶叶干重的18-36%，同时大量研究表明茶多酚具有很强的抗氧化能力，一直作为天然的食品抗氧化添加剂[1]。通过对茶多酚的化学成分研究表明，茶多酚的主要成分是儿茶素类化合物，约占茶多酚总量的70%~80%，主要含有儿茶素（C）、表儿茶素（EC）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）、表没食子酸儿茶素（EGC）及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等多种活性物质，其中以EGCG含量昀高，约占儿茶素总量的50%~60%。目前大量的研究表明EGCG具有抗癌、抗突变、预防和治疗心脑血管系统疾病以及调理内分泌、免疫系统等生物活性[2-4]，同时对机体内生物代谢酶也具有抑制活性，由此将对机体的肝解毒功能及药物的联合应用产生重要影响。国内外学者对茶叶及其儿茶素类物质的药理活性的研究进展进行过综述[5-6]，但近几年来的研究成果少见有学者进行总结，同时专门性对儿茶素类物质的主要成分—EGCG药理活性的研究综述鲜见报道。笔者对近几年的国内外关于EGCG的生物活性研究进展进行了综述，为进一步开发和利用茶叶及其产品提供借鉴。1抗氧化活性研究抗氧化作用一直是茶多酚类物质所具有的重要功能，并作为食品添加剂在广泛使用。除此之外，茶多酚中的主要成分还可以消除体内自由基、延缓机体衰老。有研究发现EGCG能够降低肝脏中CCL4诱导的肝炎、氧化应激及纤维化作用，其作用机制是降低了致炎因子及纤维化调节因子的转录表38卷2期葛建等:表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）生物活性研究进展157达[7-8]。在去甲肾上腺素诱导的心肌梗死动物模型中，EGCG可以显著增强机体的抗氧化能力，降低体内过氧化物的生成，对酶依赖性和非酶依赖性抗氧化功能均有显著作用[9]。此外，EGCG还能逆转由铅引起的海马细胞过氧化损伤，保持体内氧化与抗氧化平衡状态，说明EGCG可以作为一种潜在的重金属慢性中毒的辅助治疗剂[10]。EGCG除了具有抗肝纤维化作用外，亦能通过机体抗氧化活性来抑制由博来霉素诱导的肺纤维化，其作用机制为激活了细胞内Nrf2-Keap信号通路[11]。农药百草枯能够引起机体细胞微粒体脂质过氧化作用，EGCG通过铁离子螯合及自由基清除两种机制干预百草枯引起的毒性作用[12]。在细胞膜脂质保护方面，Yasi等研究发现EGCG保护了红细胞膜免受氧化损伤[13]。同时Marishka等研究指出，EGCG能够引起杆状线虫的生命周期和寿命相关的一些行为改变[14]。Zhang等进一步研究发现，EGCG通过上调寿命相关蛋白的表达来延长应激条件下线虫的生命周期[15]。在中毒性肾衰竭的治疗过程中，采用EGCG作为一种新型治疗方法来治疗和阻断肾脏氧化损伤，其机制是阻断了氧化应激和炎症细胞因子的产生[16]。除了上述不同的抗氧化机制外，EGCG在不同亚细胞结构中也表现出不同的抗氧化功能[17]。当EGCG与其他抗氧化剂合用时具有协同抗氧化活性，体外研究表明与VE和VC合用时能显著抑制SDS微囊中亚油酸的氧化，两者具有协同作用[18]。但机体内源性物质对EGCG的抗氧化活性具有显著影响，有研究表明血浆中尿酸的浓度变化能够显著影响EGCG的抗氧化活性[19]。2保护神经系统活性研究近年来，随着环境的恶化、生活节奏的加快和各种社会竞争的加剧，各种神经性疾病的发生呈显著上升趋势。但在此类疾病的治疗上，一直缺乏良好的方法和手段。较多的研究发现EGCG在治疗和干预神经系统疾病上具有良好的效果。单胺氧化酶B作为脑组织中一种重要酶类，能够引起脑组织脂质过氧化加剧，而EGCG能够组织特异性的抑制该酶的活性[20]。Xie等研究发现EGCG能诱导视神经压迫症中RGCs和NF-L的表达增高，故而具有保护视神经压迫症的潜在功能[21]。有大量研究表明EGCG能够保护神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森等）中神经元免受损伤。百草枯是一种广泛使用的除草剂，但作为环境污染物能够导致中脑多巴胺神经元损伤，研究表明EGCG能减少百草枯引起的PC12细胞凋亡，其机制可能与其维持端粒体膜电位、抑制Caspase-3活性及下调促凋亡蛋白Smac有关[22]。现代流行病学研究表明，饮茶与一些神经退行性疾病（如帕金森）的发生呈负相关，因此推测饮茶或许激活了神经元细胞内的一些内源性保护机制。Tai等研究发现，EGCG在降低DDT诱导的神经元细胞SHSY-5Y死亡方面具有重要作用[23]。当前抑郁症发病率也逐年上升，Vignes等研究发现EGCG虽对γ-氨基丁酸（GABA）受体生物电无影响，但可以逆转GABA受体反向调节蛋白β-CCM活性，从而表现出抗抑郁症的作用，其抗抑郁症活性主要跟GABA受体相互作用密切相关[24]。对于HIV感染者而言，病毒引起的神经痴呆症是其一种致病方式，近来研究表明EGCG能够阻断这一病理过程，其机制是干预了JAK/STAT1细胞信号路径[25]。在中枢神经系统疾病发生过程中，NO充当了重要角色。在神经元细胞PC12中，EGCG通过降低细胞活性氧和调节凋亡信号分子表达起到抑制细胞凋亡的目的[26]。在中枢神经系统，咖啡因主要表现兴奋作用，但近年来研究发现咖啡因却能导致焦虑症，研究指出EGCG可以逆转咖啡因的促焦虑症作用[27]。同时EGCG的一种乙酰化衍生物呈剂量依赖性的阻断6-羟基多巴胺诱导的神经胶质瘤细胞SH-SY5Y的毒性，此种衍生物具有较高的稳定性和生物利用度，是一种潜在的神经系统保护剂[28]。对神经系统高级中枢而言，EGCG能够降低Alzheimer转基因小鼠体内β-淀粉样物质引起的认知功能损伤，由此表明饮茶是预防Alzheimer病的一种有效手段[29]。同时经口给予EGCG能降低β-淀粉样物质在Alzheimer转基因小鼠体内的沉积[30]。当EGCG跟鱼油合用时，鱼油增强了EGCG的抗β-淀粉样物质生成作用[31]。此外，在恶性神经胶质瘤中，EGCG下调了PEA15基因，从而增强了TRAIL介导的肿瘤细胞凋亡[32]。EGCG还能通过神经元中蛋白激酶C路径来调节多巴胺转运蛋白的内化[33]。Lin等研究还发现EGCG通过分解β-淀粉样物质沉积起到预防和治疗阿尔茨海默病的作用[34]。3抗肿瘤作用研究EGCG对多种肿瘤细胞均具有显著效果，通过干扰细胞内不同的细胞信号途径从而诱导肿瘤细胞凋亡。近几年对EGCG抗结肠癌的研究较多，在人158安徽农业大学学报2011年结肠癌细胞HCT-116中，肝细胞生长因子能够诱导Met受体酪氨酸激酶磷酸化，从而使得肿瘤组织血管再生以及肿瘤细胞在体内发生转移，而EGCG却浓度依赖性的抑制这一磷酸化过程[35]。对于结肠癌细胞HT-29，EGCG通过激活AMP蛋白激酶信号途径及降低环氧合酶（COX-2）的表达而达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的[36]。另外也有研究表明，EGCG通过抑制结肠癌细胞生长发育的关键信号分子—胰岛素样生长因子及受体，同时增强该受体结合蛋白的表达来抑制肿瘤细胞的生长[37]。此外，EGCG对前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、咽喉癌及膀胱癌等肿瘤亦具有较强的抑制活性。Yu等研究发现，EGCG与Cd2+相互协同作用，增强了Cd2+对前列腺癌细胞PC-3的抑制活性[38]。同时Albrecht等也发现，EGCG能抑制前列腺癌细胞PC-3增殖，但对没有癌变的前列腺细胞无作用，该作用机制为细胞外信号调节激酶（ERK1/2）路径[39]。对于肝癌而言，Nishikawa等研究发现EGCG主要是通过抑制细胞内Bcl-2蛋白家族，诱导人肝癌细胞（HCCs）凋亡[40]。在子宫颈癌防治领域方面，Noguchi等研究指出EGCG主要是通过抑制端粒酶活性，诱导细胞凋亡从而达到抑制子宫颈癌的目的[41]。而另有日本学者Yokoyama等研究发现，EGCG与维甲酸A合用对子宫颈癌细胞具有协同效应，并大大增强了其抗癌效果[42]。同时EGCG对人的肺癌细胞A549也具有抑制活性，EGCG是凋亡基因p53的强烈诱导剂，引起肺癌细胞凋亡[43]，且乙酰半胱氨酸与EGCG合用时，能够增强EGCG的抗肺癌活性[44]。近年来，关于EGCG对乳腺癌的作用机制研究也有增多的趋势，研究发现EGCG在乳腺癌细胞MCF-7内能够减弱金属蛋白酶MMP-2的活性，降低mRNA转录和表达[45]。此外，EGCG对乳腺癌他莫昔芬耐受型转基因细胞MCF-7tam也具有显著活性，能够干扰耐药相关蛋白MRP1、p-gp及BCRP的活性[46]。此外EGCG对MCF-7细胞周期调节蛋白D、E具有抑制作用，能够阻断癌细胞的分裂过程[47]。此外，EGCG对咽喉癌、膀胱癌等也具有药理作用[48-50]。对于EGCG的抗肿瘤活性，有研究指出EGCG对