2013年风湿病学研究进展回顾(二)

2013年风湿病学研究进展回顾（二）医学论坛报2014-02-21发表评论分享血清阴性脊柱关节炎（SpA）发病机制感染在强直性脊柱炎发病中的作用日益受到重视。多个研究显示，慢性牙周炎可能与强直性脊柱炎的发病相关；患慢性肠道炎症的强直性脊柱炎患者的骨髓水肿（上图）程度更高。有专家述评称，中轴型SpA是一种新的疾病，未必是强直性脊柱炎的早期，二者在遗传、人口学特征及对药物治疗的反应方面均有显著差别。治疗推荐意见国际合作组在2013年发布了关于SpA及银屑病关节炎治疗及缓解目标的推荐意见，共包括5个基本原则和11条推荐意见，其中9条推荐意见与SpA的整体疾病谱相关，2条推荐意见是针对中轴型SpA、外周型SpA和银屑病关节炎的单独推荐意见。推荐提出了治疗SpA的主要目标是达到疾病缓解，次要目标是达到低疾病活动度。尽管所有的推荐意见的证据水平普遍很低，需要扩大试验进一步证实，但所有推荐意见的平均推荐强度较高。2013年，西班牙颁布了关于皮肤科医师和风湿科医师协同管理银屑病关节炎的推荐建议，该建议由6名风湿病学专家、6名皮肤病学专家及2名流行病学家组成的专家研究小组制订。建议提出，银屑病及银屑病关节炎应由皮肤科医师及风湿科医师共同管理，包括了在筛查、诊断、转诊、评估、治疗及随诊方面的推荐意见。生物制剂治疗研究进展值得注意的是，改善病情抗风湿药（DMARD）治疗银屑病关节炎有了新证据。一项来自欧洲的多中心前瞻性研究表明，来氟米特治疗银屑病关节炎有效、患者耐受性好。针对白介素（IL）-17A的单克隆抗体secukinuma可快速缓解强直性脊柱炎的临床及生物学症状，具有很好的耐受性，是替代肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的第一个靶向治疗药物。英国格拉斯哥生物医学研究中心进行的随机、安慰剂对照3期临床研究显示，ustekinumab能显著改善急性银屑病关节炎患者的临床症状，其是一种完全人源化IgG1κ单克隆抗体，可结合到IL-12和IL-23共享p40亚单位而发挥作用。卡瓦纳夫（Kavanaugh）报告了戈利木单抗50mg和100mg治疗活动性银屑病关节炎的疗效研究，结果显示，在长达2年的治疗过程中，患者获得了持续的临床和影像学疗效，戈利木单抗的安全性与TNF抑制剂相似。原发性抗磷脂综合征（APS）发病机制研究显示，调节性T细胞（Treg）比例在APS中明显减少，同时，树突细胞（DC）通过诱导Treg活性，抑制APS中自身免疫性T细胞对β2GPI的反应性。该发现有望成为APS研究的一个新方向。一项来自美国的多种族、多中心的研究显示，IgA型抗β2GPI抗体在狼疮抗凝物质（LA）阴性和抗心磷脂抗体（aCL）阴性患者中有较好的敏感性，可预测动、静脉血栓形成。治疗2013年，巴西风湿病学会提出了关于APS治疗的9条建议，简要内容包括：①无症状抗磷脂抗体（aPL）阳性患者无须抗凝治疗；②有静脉血栓史的患者应接受长期抗凝药物治疗，目标为国际标准化比值（INR）维持在2～3；③有动脉血栓史的患者应接受抗凝和（或）抗血小板药治疗，目标为INR维持在2～3或＞3；④具不良妊娠史者，应长期使用低分子量肝素预防血栓事件；⑤aPL阳性但无血栓史的患者，在妊娠过程中无须药物治疗；⑥有血栓事件史的患者在妊娠过程中不推荐口服抗凝药治疗；⑦在妊娠过程中，使用低分子量肝素或阿司匹林预防血栓形成和死胎；⑧对于早产患者，推荐应用肝素和阿司匹林治疗；⑨推荐使用激素、血浆置换以及生物制剂联合治疗。他汀类药物可作为APS治疗的新选择。一项为期6个月的研究显示，对于aPL阳性患者，他汀类药物可显著降低其血清中炎症相关因子和血栓形成前因子[如IL-1β、血管内皮生长因子（VEGF）、TNF-α等]的水平。伯曼（Berman）等系统综述了441例APS患者接受利妥昔单抗治疗的效果，结果显示，利妥昔单抗对75%的灾难性APS有效，可作为除激素冲击治疗、血浆置换或静脉丙种球蛋白（IVIG）、环磷酰胺等治疗之外的新选择。血管炎血管炎的分类在2012年的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，公布了2011年教堂山共识会议（CHCC）对血管炎进行的重新分类和命名，将原来的10种血管炎列表扩大到包括27种血管炎疾病，并确立了新的层次结构。2013年，法国血管炎研究组（FVSG）及欧洲血管炎学会（EUVAS）对5个临床中心新近诊断的673例肉芽肿性血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）患者进行了聚类分析，最终将GPA及MPA患者分为以下5类：肾性蛋白酶3特异性抗中性粒细胞胞浆抗体（PR3-ANCA）（+）ANCA相关小血管炎（占患者总数40%）、肾性PR3-ANCA（-）ANCA相关小血管炎（32%）、非肾性ANCA相关小血管炎（12%）、心血管性ANCA相关小血管炎（9%）及胃肠道性ANCA相关小血管炎（7%）。由于以上各分类患者间的死亡率及复发率存在明显差异，研究组认为，此种分类方法较GPA-MPA分类方法更能真实反映ANCA相关小血管炎的不同表型亚类。治疗兰福德（Langford）等报告了一项利用阿巴西普静脉治疗非重度复发性GPA患者的开放性研究，以评价阿巴西普治疗的有效性和安全性，结果提示，经阿巴西普治疗的20例患者的病情缓解率高，药物的安全性可靠。2013年8月，发表于《新英格兰医学杂志》的一篇研究提示，对于重度ANCA相关小血管炎患者，4周利妥昔单抗单疗程治疗在诱导并维持缓解的疗效上不劣于传统的18周持续免疫抑制治疗。该研究评价了99例利妥昔单抗（375mg/m2，每周1次，持续4周）与98例环磷酰胺（2mg/kg，每日1次）治疗患者的效果。结果显示，在6个月时，64%的利妥昔单抗组患者获得完全缓解，12个月时，48%的患者仍维持缓解；而传统免疫抑制组在6个月和12个月时的完全缓解率分别为53%和39%；在总体不良事件、严重不良事件或非疾病相关性不良事件的发生率上两组无显著差异。这提示，利妥昔单抗与免疫抑制治疗的效果相似且略好。2013年4月3日，在ANCA阳性血管炎患者中使用贝利木单抗（belimumab）治疗的Ⅲ期临床研究启动，目前，在全球范围内均尚未批准该药用于血管疾病的治疗。糖皮质激素的应用及GIOP的防治2013年，EULAR发布了关于使用中到大剂量糖皮质激素治疗风湿病管理推荐意见，包含以下几方面内容：①教育与预防方面，强调用药的必要性及潜在风险的同时，提出了预防糖皮质激素不良反应的措施，特别是预防糖皮质激素诱导的垂体-肾上腺轴抑制，推荐专人对患者进行随访。②剂量与风险-收益比方面，强调开始中/高剂量糖皮质激素治疗前，应考虑合并症诱发的不良事件；考虑治疗不足的风险，选择合适的起始剂量；规律随访评价使用糖皮质激素的必要性，根据疗效及不良事件调整糖皮质激素的用量；预期要长期使用糖皮质激素的患者，积极加用可减少糖皮质激素用量的其他治疗。③有关糖皮质激素应用的监测，推荐关注糖尿病、高血压、体重上升、感染、骨质疏松性骨折、肌病、眼部损害、皮肤病变及神经系统病变等糖皮质激素导致的不良事件的可能性。2013年，由中华医学会风湿病学分会牵头、多学科专家共同参与，制定了我国第一部较为完善的糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）诊治共识，该共识的主要亮点包括：①承认糖皮质激素无安全剂量，建议在控制病情的前提下，尽可能减少糖皮质激素使用剂量和时间；②强调生活方式干预、补充钙剂和普通/活性维生素D的基础防治作用；③规范了在不同骨折风险因素下、不同糖皮质激素用量及使用时间时，双膦酸盐的使用原则；④对需要长期使用糖皮质激素的患者，在使用前应行骨密度检测及评估骨质疏松和骨折风险；⑤在用糖皮质激素前，评估其他原因导致的原发性骨量减少或骨质疏松；⑥提出除骨折风险因子评估工具（FRAX）方法外，也可根据骨折风险因素进行风险评估。2013年公布的有关痛风诊断及治疗的14项推荐意见，请详见本报1月9日A4版，不在此赘述。2013年风湿疾病的基础与临床研究进展迅速、相关文献众多，但因篇幅所限，笔者只是挑选其中小部分与大家分享，希望不辜负您的期待，对您的临床工作有益。关键词：血清阴性脊柱关节炎SpA抗风湿药原发性抗磷脂综合征