2010版慢性乙型肝炎防治指南

1慢性乙型肝炎防治指南2肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：•病毒性肝炎(嗜肝病毒、非嗜肝病毒)•酒精性肝病•脂肪肝；临床十分常见•药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等•自身免疫性肝炎(AIH、PBC、PSC)•遗传代谢性疾病（肝豆状核变性、肝糖原累积病等）•其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等•工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等•其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等3病毒性肝炎的分类•病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎•目前已知的嗜肝病毒有五种:HAV、HBV、HCV、HDV、HEV•目前新发现病毒：庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C)TT病毒(TTV)SEN-V4病毒性肝炎在我国危害极大我国乙肝病毒感染者逾亿原10%，目前下降致7.18%(预计2020年，该数字将降到3%)乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高5HBsAg阳性母亲能否哺乳？《指南》指出：“新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40-41](III)。”AlthoughHBsAghasbeendetectedinmultiplebodyfluids,onlyserum,semen,andsalivahavebeendemonstratedtobeinfectious(40,41)研究表明，HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染HBV的危险性中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.《2010版慢性乙型肝炎防治指南》.中国病毒病杂志,2011,1:9-236乙型病毒性肝炎乙肝病原学：HBV属嗜肝DNA病毒，目前已发现A-I9个基因型，我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗效果相关B基因型感染者较早出现HBsAg血清学转换。对干扰素治疗的应答率，B基因型高于C基因型7HBVDNA,(IU/mL)2x105大多107-82x105-2x1092x1032x103-2x107HBeAg阳性阳性阴性阴性ALT正常增高或者波动正常增高或者波动慢性HBV感染的自然史免疫耐受期免疫清除期非活动或低（非）复制期再活动期肝组织学无明显异常,或轻度炎症纤维化中度或严重炎症、纤维化快速进展无炎症或仅有轻度炎症中度或严重炎症、肝纤维化临床诊断慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化非活动性HBsAg携带者HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化发生很少2-4%/年很少2-3%/年HBsAg阴转无无1-2%/年无LokAS,etal.Hepatology.2009;50:661-662LiawYF,LiverInternational,2009,29(s1):100-1-78急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期自然史9根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎（二）乙型肝炎肝硬化1．代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。2．失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期（三）携带者1．慢性HBV携带者2．非活动性HBsAg携带者（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。慢性乙型肝炎的临床诊断10生物化学检查：1、丙氨酸转氨酶ALT（胞浆内）：肝肾心肌肉，升高程度与肝损伤程度不平行门冬氨酸转氨酶AST（线粒体内）：明显升高者提示肝细胞损伤严重2、血清胆红素3、血清白蛋白4、PT和PTA5、胆碱酯酶6、AFPHBV血清学检测（两对半检测的意义）HBV-DNA、基因型和变异检测：YMDD变异：Y（酪氨酸）M（蛋氨酸）I（异亮）或V（缬）D（天冬氨酸）D（天冬氨酸）慢性HBV感染的实验室检查11超声、CT、MRI等检查肝脏弹性测定（hepaticelastography）：优点：无创伤性操作简单可重复性好能比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度纤维化或早期肝硬化缺点：测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。慢性HBV感染的影像学诊断12最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。13慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗14抗病毒治疗的一般适应证(1)HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应2×ULN；(3)如ALT2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗15HBVDNA+++ALTULN--年龄4040-疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗16HBeAg持续阳性40岁者预后差ChenY.Hepatology2010;51:43517慢性乙肝的治疗策略（聚乙二醇）干扰素-核苷(酸)类似物双重机制免疫调节作用抗病毒作用单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略18治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替诺福韦19目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者•疗程相对不固定•HBeAg血清学转换率低•疗效不够持久•长期应用可产生耐药变异•停药后可出现病情恶化干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题•需要注射给药•不良反应较明显•不适于肝功能失代偿者。20抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。21抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。22IFN抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA2108拷贝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBVDNA不能检。(11)在PegIFN2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。23干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51mol/L特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数1.0109/L血小板计数50109/L24拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯基于核苷（酸）类似物的长期治疗25抗病毒治疗推荐意见HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韦酯10mg，每日1次口服。恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。26抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。27抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡延长ETV治疗可改善组织学结果基线第48周长期*01020304050600102030405060基线第48周长期*Knodell炎症坏死评分Ishak纤维化评分12345脱落00–34–67–910–14脱落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893286患者数（例）患者数（例）293912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程30巩固治疗时间长，停药后复发率低P=0.0337巩固治疗≤8月巩固治疗8月020406080100024681012随访月累计复发率%ChienR-N,etal.Hepatology2003;38:1267-1273.对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBVDNA检测不到,ALT正常)平均随访44月．31代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。32失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核