1.3专题讲座3抗微生物药物的血液系统副作用

抗微生物药物血液系统不良反应浙江大学医学院附属第二医院赵小英药物对患者的危害药品质量事故（假药、劣药）假药、劣药的危害是巨大的，我国《药品管理法》对此有明确的界定和处罚规定。错误用药（超剂量、用错药和不合理用药等）错误用药包括药品超剂量中毒、用错药和不合理用药等。在药品不良反应监测报告病例中，发现大量的错误用药和不合理用药所导致的伤害。药品不良反应药品不良反应是药品的一种属性，往往是不可避免的。但是通过监测分析，可以采取一些措施，减少药品不良反应的危害。一、药物不良反应概念药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）WHO规定，ADR系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应，也非药品质量事故。药物不良反应分类A型药物不良反应又称为剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions）。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。A型不良反应包括副作用、毒性反应、过度效应、首剂效应、撤药反应、继发反应。如苯二氮zhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。B型药物不良反应：又称剂量不相关的不良反应（non-dose-relatedadversereactions）。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低而死亡率高。B型反应包括过敏反应和特异性遗传素质反应。如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。C型药物不良反应：发生机理不明，潜伏期长，没有明确的时间关系，难以预测，如致癌反应。药物不良反应的发生率（1）住院病人：10%~20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者0.24%~2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人0.3%~5.0%。12740份药品不良反应报表涉及药品880种药物（2006）按照药品分类统计：化学药累计15506例，占87.0％；中（成）药累计2242次，占12.6%，生物制品累计68次，占0.4%。化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的９.２%。循环系统用药，6.1%。药物血液系统不良反应发生率血液系统不良反应约占全部药源性疾病的10%。引起血液系统损害的可疑药物中以抗肿瘤药最多。抗微生物药物引起占血液系统不良反应的47%左右。与药物不良反应相关的因素年龄：婴幼儿、老年人发生率高老年人随年龄增加而增加，80岁以上高达24%。性别：女性高于男性保泰松引起粒缺比男性高3倍氯霉素致再障比男性高2倍疾病状况：便秘、肝病、肾病、营养不良或低蛋白血症。种族：乙酰化、G-6PD酶、心得安评价药物有效性和安全性的指标LD50/ED50即动物半数致死量和感染动物半数有效剂量之比，是评价化疗药物应用价值的参数之一，值越大，表示药物疗效高。安全范围：药物最小有效量和最小中毒量之间的距离，表示药物的安全性，其距离越大越安全。药物不良反应发生频率表示用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（≥10%）常见（≥1%，10%）偶见（≥0.1%，1%）罕见（≥0.01%，0.1%）十分罕见（0.01%）国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐二、抗微生物药物分类、作用机制及主要代表药物抗微生物药物治疗除寄生虫感染以外的感染的药物，称抗微生物药物，包括抗菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物、抗原虫、滴虫、分枝杆菌药物、抗衣原体、支原体药物等。抗微生物药物分类抗生素类:1928年发现青霉素，1940年面世氯霉素、多粘菌素B、金霉素、新霉素、土霉素、红霉素、四环素、卡那霉素、林可霉素、庆大霉素。非抗生素类（人工合成、天然来源）最早1935年-磺胺药二甲氧苄氨嘧啶(敌菌净)DVD、呋喃类（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹诺酮类物抗生素：某些生物在其生命活动中产生的，选择性杀灭他种生物或抑制其机能的化学物质。按结构分九大类：β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂：青霉素和头孢菌素类碳青霉烯类：亚胺培南、培尼培南和美罗培南氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、大观霉素和安普霉素四环素类：有四环素、土霉素、金霉素、强力霉素(脱氧土霉素)氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等大环内酯类：红霉素、柱晶白霉素、泰乐菌素、交沙霉素、螺旋霉素等，林可胺类：林可霉素、克林霉素多肽类：包括杆菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E、万古霉素等多烯类：制霉菌素，两性霉素B等利福霉素类：利福平、利福喷丁等其他：磷霉素、灰黄霉素等人工合成磺胺类及其增效剂磺胺嘧啶三甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂)TMP喹诺酮类药氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、萘啶酸、依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星呋喃类（呋喃唑酮、呋喃妥因）、喹乙醇抗结核、麻风分支杆菌类药异烟肼、异烟肼维B6、异烟胺、异烟腙、甲烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、氨硫脲抗真菌类药克霉唑、咪康唑、酮康唑、、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净抗病毒核苷类：碘苷、阿糖腺苷、利巴韦林（病毒唑）、阿昔洛韦（无环鸟苷）、更昔洛韦、齐多夫定、拉米夫定等；非核苷类：金刚烷类、肽类（saquinavir）、非肽类（nelfinavir）、膦甲酸等。天然来源抗感染药大蒜素、小檗碱、、鱼腥草、穿琥宁三、抗微生物药物引起的血液系统不良反应发生在血液系统的重大不良反应事件1922-1970许多国家使用氨基比林退热止痛，引起粒细胞缺乏，死亡超过2000人1935年，欧美等国家约有100万人应用非那西汀退热止痛引起肾损害和溶血，造成2000人肾兵和500人死亡1940年，许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿病、哮喘。引起约1/3用药者肝、肾、骨髓损害。药物血液系统不良反应有以下几个特点一种药物可以引起不同的血液系统不良反应,如氯霉素可致再生障碍性贫血,又可引起血小板减少性紫癜;磺胺类药物可以引起溶血性贫血,也可以引起粒细胞减少症。同一种血液系统改变可以由多种不同的药物引起，如再生障碍性贫血可由氯霉素、磺胺类药物等引起。致病药物之间存在交叉反应。1、粒细胞减少症和粒细胞缺乏引起白细胞减少的抗微生物药物占所有引起白细胞减少药物的15.7%、其中磺胺类和其他抗微生物药物占11.7%;通常发生于接受大剂量、长疗程用药者;药物所致的中性粒细胞减少症发病可急可缓,一般在用药3周内发病，多数在用药后13～14天发生,最短者可在数小时内发生;如能及时停药，持续3周左右可自行缓解。发生机制中毒（生成障碍性）学说:药物直接作用于骨髓,影响细胞代谢,抑制细胞生长发育,如抗癌药、氯丙嗪等。过敏学说:由于个体对药物的感受性不同所致。药物对血细胞是无毒的,而在某些对该药过敏者即使常规剂量也会引起中性粒细胞减少,可以称为过敏性粒细胞减少症。免疫学说:药物作为一种半抗原,在敏感者体内与白细胞蛋白结合形成全抗原,刺激机体产生抗白细胞抗体,导致白细胞破坏或溶解,因而使白细胞减少。磺胺类药物是引起粒细胞减少与缺乏的常见药物。磺胺类药物引起粒细胞减少或缺乏的机制,可能兼有骨髓抑制和免疫破坏两方面作用。氯霉素引起粒细胞减少或缺乏的报道远较再生障碍性贫血为少。氯霉素引起造血功能损害的患者中粒细胞缺乏者占9%。氯霉素用药5～7天后方能引起粒细胞减少,其机制可能与骨髓抑制有关。青霉素及其衍生物氨苄西林、羟苄西林、甲氧西林、苯唑西林等均能引起中性粒细胞减少。致病机制：可能与其降解产物对粒系定向干细胞的抑制和免疫机制破坏粒细胞即半抗原型破坏粒细胞。此外，头孢噻吩、头孢氨苄、利托霉素、呋喃妥因、新生霉素、链霉素、甲砜霉素、抗真菌药物如氟康唑、氟胞嘧啶，抗病毒药物如更昔洛韦、阿昔洛韦、溴呋啶、缬更昔洛韦、西多福韦、利巴韦林等偶有引起粒细胞缺乏症的报道。中国临床医生2009年第37卷第4期2、药源性血小板减少发生率仅次于白细胞减少症或粒细胞缺乏症。发病机制：免疫性和骨髓生成障碍性。药物诱发免疫性血小板减少症的可能机制为:①半抗原型；②自身免疫型；③免疫复合物型。磺胺类是引起血小板减少的常见药物，致病机制可能是免疫性破坏和对骨髓巨核细胞的抑制作用；常见药物为磺胺甲唑、甲氧苄啶、复方磺胺甲唑(复方新诺明)、磺胺林(磺胺甲氧吡嗪)等；青霉素和头孢菌素的致病机制为免疫反应；氨苄西林是目前引起血小板减少症相对较多的药物，青霉素所致者很罕见；头孢菌素类常见。头孢菌素引起血小板减少可于用药数日内发生，停药后很快恢复。利福平是引起血小板减少的常见药之一。利福平导致的血小板减少为药物免疫性血小板减少性紫癜，本类疾病主要是具有半抗原性的药物通过免疫机制引起血小板减少。其他如吡嗪酰胺、异烟肼等也可引起血小板减少。氯霉素是引起再生障碍性贫血最常见的药物,亦可选择性地作用于骨髓的巨核细胞,引起血小板减少,其发生率仅占氯霉素引起造血系统反应的4%。此外,庆大霉素、新生霉素、链霉素、红霉素、四环素，斯沃（利奈唑胺）、利巴韦林等也有引起血小板减少的报道。3、再生障碍性贫血药物与化学物品引起再生障碍性贫血的发病率依次为:氯霉素(44.4%)、磺胺(3.5%)--------。作用机制按其是否依赖于剂量，可分为特异反应性和细胞毒性致再生障碍性贫血药两大类。氯霉素和磺胺类药物所致再生障碍性贫血为特异反应性再生障碍性贫血。氨苄西林、青霉素、土霉素、四环素、金霉素、链霉素、卡那霉素、甲氧西林、异烟肼、氨硫脲、呋喃妥因、利巴韦林等偶可致再生障碍性贫血。4、贫血（1）溶血性贫血和溶血性疾病溶血类型：急性溶血：起病急骤、常于用药后12～48小时内发生。慢性溶血：病程缓慢，可持续数月至数年之久，主要为慢性贫血表现。发生机制：免疫性溶血性贫血：多发生在再次用药的患者。非免疫性溶血性贫血：又称为红细胞生化异常性溶血性贫血。这是由于患者本身存在红细胞酶先天性异常接触某些药物后引发的溶血。免疫性溶血性贫血发生机制及相应的药物①半抗原型又称青霉素型药物-与红细胞膜蛋白结合刺激机体产生抗体,这类抗体对该药是特异的,只破坏有该药结合的红细胞而不破坏正常红细胞。致病药物有半合成青霉素、四环素、头孢菌素类、甲苯磺丁脲等。②自身抗体型又称甲基多巴型修饰红细胞表面抗原，药物与红细胞膜上的蛋白质结合,使红细胞膜上的抗原决定簇发生变化,进而促使红细胞自身抗体的生成引起溶血。抗体多在用药后3～6个月形成,所以此类溶血通常发作缓慢,症状轻微。致病药物有甲基多巴、左旋多巴、甲芬那酸(甲灭酸)等，有自限性。③免疫复合物型亦称奎宁型、“无辜旁观者”型由奎宁等诱导机体产生直接抗药物的抗体,药物松地粘在红细胞周围，抗体一药物复合物激活补体而引起血管内溶血。此种复合物易与红细胞分离，分离后再与其他红细胞结合。因此少量药物在血管内可导致大量红细胞破坏。此型溶血常突然发生，病情进展快而严重，通常为血管内溶血,出现血红蛋白尿，肾功能衰竭多见。致病药物:奎宁、磺胺类、异烟肼等。非免疫性溶血性贫血发生机制及相应的药物缺乏G-6-PD的红细胞,不能破坏过氧化氢或使二硫化合物还原,从而使血红蛋白变性,引起溶血。不稳定血红蛋白易自身氧化成高铁血红蛋白,而且对氧化剂药物很敏感；伯氨喹和磺胺甲氧嗪等易致上述两类病人诱发非免疫性溶血性贫血。（2）铁粒幼细胞性贫血﹏是由于血红素合成障碍和铁利用不良所致的一种贫血。抗结核药及致病机理：异烟肼、吡嗪酰胺或环丝氨酸等药物是5-磷酸吡哆醛的对抗物,能干扰维生素B6代谢,因而抑制血红素的生物合成，影响铁的利用，导致铁粒幼细胞性贫血的发生。氯霉素及致病机理:氯霉素能抑制线粒体的蛋白质合成,减低铁螯合酶和氨基乙酰丙酸(ALA)合成酶的活力,影响血红素合成，发生铁粒细胞性贫血。（3）巨幼细胞性贫血