10肝衰

肝功能不全王婧婧山东大学医学院病理生理学教研室2概述3Kupffercell45–物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。–分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素)。–参与凝血和抗凝血的调节–免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。–生物转化:药物、毒物、激素等。肝脏的功能“人体化工厂”6二、肝功能不全各种致病因素使肝实质细胞和Kupffer细胞发生严重损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全肝功能衰竭肝性脑病肝性肾功能衰竭7病因1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc8ChronicviralhepatitistypeBfrequentlyleadstocirrhosis9晚期血吸虫病102.化学性因素:药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),11AlcoholicFattyLiverNormalliver12133.遗传因素.Wilson'sdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.144.免疫性因素慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关5.营养性因素.饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈15二.肝功能不全时机体功能代谢的改变•凝血障碍•物质代谢障碍•胆汁分泌和排泄障碍•生物转化功能障碍•免疫功能障碍16(一)代谢障碍：物质代谢中心1.糖代谢：①低糖血症：受损肝细胞G-6-P酶活性↓→分解糖原能力↓②糖原↓←肝细胞大量坏死③肝细胞灭活胰岛素↓→胰岛素↑2.蛋白质代谢：低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶、AP17门脉高压淋巴循环障碍肝动脉---门静脉吻合支大量开放3.电解质：①肝性腹水18血浆胶体渗透压下降肝肾综合症醛固酮、抗利尿激素过多1920②低K+：K摄入↓醛固酮灭活↓腹水→RA→醛固酮分泌↑→K排出↑③低Na：有效循环血量↓→ADH↑，灭活↓→稀释性低Na血症→细胞水肿21(二)胆汁分泌障碍：黄疸1.高胆红素血症：Hb→胆红素→运输→肝细胞摄取→酯化→排泄2.肝细胞内胆汁淤积症：黄疸+其他成分引起的表现22(三)凝血障碍肝对凝血-抗凝血平衡中起重要作用1.合成凝血因子、纤溶酶原、抗纤溶酶；2.清除循环中的活化凝血因子和纤溶酶激活物多种肝病易发生出血倾向或出血23(四)免疫功能枯否氏细胞：非特异性吞噬功能，也是免疫球蛋白和补体的产地，处理抗原抗体的重要场所。1.细菌感染与菌血症：感染致死达20%~30%2.肠源性内毒素血症(intestinalendotoxemia)：(1)通过肝窦的血流↓：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立(2)枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑制其功能(3)LPS吸收增加，进入腹腔↑后果(1)使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全；(2)进一步损伤肾功能(3)使血脑屏障通透性增加，→肝性脑病24(五)生物转化功能障碍1.药物代谢障碍(1)药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒(2)药物或毒物代谢异常(3)药物分布发生改变2.毒物解毒障碍肠道吸收的蛋白质代谢终末产物：氨、-GABA、硫醇、酚等→肝性脑病3.激素灭活减弱激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所2526肝性脑病(一)概念肝性脑病(hepaticencephalopathy):是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征肝昏迷（hepaticcoma）（二）、分类：1.按毒物来源：外源性：肝硬化，有诱因，血氨↑，慢性、反复发作，预后好内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差2.按病程分：急性或亚急性暴发性、急性或亚急性复发性、慢性复发性、慢性永久性271.同肝功能不全2.VascularDisorders.Sinusoidalobstructionportalhypertension:病因28thedistalsplenorenalshuntsurgeryTheveinfromthespleenisdisconnectedfromtheportalveinandreconnectedtothetopoftheleftrenalvein.Theleftgastricveinisdisconnectedfromtheportalveinandtiedoff.Thebloodflowsfromthevaricesthroughthesplenicvein,totheleftrenalveinandemptiesintotheinferiorvenacava.Thebloodflowtotheliverismaintainedthroughtheportalvein.29•HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。临床表现30肝性脑病第一期第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)31肝性脑病第二期第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、扑翼样震颤(昏迷前期)32肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)33肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)34严重肝病(severeliverdiseases)脑病(encephalopathy)？肝性脑病的发病机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。35一.氨中毒学说(ammoniaintoxication)二.假神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)三.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalance)四.γ-氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex)五.多毒物协同作用学说(synergisticactionsofmultipletoxins)发病机制(pathogenesis)36一.氨中毒学说ammoniaintoxication1.肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2.慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3.动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4.临床采用降血氨治疗有效证据37NH3productionNH3clearance（ureacycle）Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3isinbalanceNH3production主要论点38SeverehepaticdysfunctionNH3productionNH3clearanceHEHyperammonemia39NH3产生1.肠道：40%2.肾：glutamineNH3+glutaminicacidglutaminasePr、尿素NH3肠菌酶NH3pHH+NH4+3.骨骼肌：腺苷酸分解代谢40NH3清除•肝：鸟氨酸循环→尿素CO2+NH3+3ATP+Aspartate+2H2O→Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+Fumarate•肝、脑、肾：ammonia+glutaminicacidglutamine41肝功能不全时NH3生成↑1.肠道产氨(intestinal)↑•肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌↓肠蠕动↓→消化吸收功能↓→细菌丛生→肠菌酶↑•未消化蛋白↑•尿素↑•出血↑2.肌肉产氨(muscular)↑•躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解↑3.肾脏产氨(renal)↑•碱中毒→肾小管腔H+↓→NH3弥散↑Pr、尿素肠菌酶pHNH3421.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流氨绕过肝脏肝功能不全时血氨清除减少43Liverfailure肝衰竭肠道protein、尿素NH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流BrainNH3↑↑44肌肉产氨合成尿素通过侧支循环入血肾脏泌氨来源↑去路↓碱中毒肠道产氨血氨pH对肠道氨吸收的影响45(二)氨对脑组织的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)1.干扰脑能量代谢(disturbingenergymetabolism)2.干扰脑内神经递质(disturbingcerabralneutrotransmitter)3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)461.干扰脑能量代谢47草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变48脑内神经递质异常(abnormalneutrotransmitter)兴奋性递质(excitingneurotransmitter)↓抑制性递质(inhibitingneurotransmitter)↑脑功能抑制disturbedbrainfunction49①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。②氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH350氨中毒学说的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转51二.假性神经递质学说(FNThypothesis)假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT)1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说主要论点：严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱。52HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline苯乙醇胺phenylethanolamine多巴胺dopamine羟苯乙醇胺octopamine真递质FNT53•FNT形成的机制(mechanismofFNTsynthesis)54gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO55TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶56FNT↑replacingNT(取代)DisturbingNeuro-transmission神经冲动传递受阻脑病部位？FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)57FNT取代NT的部位脑干网状结构上行激动