糖尿病肾病诊断治疗新进展2016

糖尿病肾病诊断治疗新进展云南省第二人民医院昆明医学院第四附属医院肾内科潘丽萍一、概述：•糖尿病肾病又称糖尿病性肾小球硬化症,是糖尿病最常见最严重的微血管并发症之一。目前全世界有糖尿病患者约2亿,到2025年将突破3亿,仅我国糖尿病患者就已达4000万。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发DN者的30倍。在西方国家,DN已经成为慢性肾衰竭进行血液透析与肾移植的首因。•糖尿病肾病是指糖尿病本身引起的肾脏损害，临床上以糖尿病出现持续的蛋白尿为主要标志。•其病理改变以肾球系膜区无细胞性增宽或结节性病变，肾小球毛细血管基底膜增厚为主要特征。•国外对糖尿病肾病的临床诊断定义为：糖尿病患者出现持续白蛋白尿200ug/min或24小时300mg，若伴视网膜病变，临床及实验室检查排除其它肾脏或尿路疾病，临床上即可诊断糖尿病肾病。•该定义对1型和2型糖尿病均适用。•DN是糖尿病常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致残和致死的重要原因。二、糖尿病肾病的流行病学随着经济的发展和人均寿命的延长，患病率急剧增高。2型糖尿病患病率统计:•19791%•19892.02%•19963.21%•20023.52%以每年1%的速度上升，目前全国糖尿病患者总数4000万。糖尿病肾病患者约1200万。•糖尿病肾病是糖尿病主要微血管并发症之一，发生率在不断升高，据文献报道，1型糖尿病患者DN患病率为33%–40%，2型糖尿病的DN患病率为20%–25%。DN与糖尿病病程关系密切•1型DM中DN发生5年，发生率很低。•15—17年达高峰，20—25年DN患病率最高。达40%左右。•2型DM中DN发生率约20%,严重性仅次于心脑血管疾病。病程5年，其患病率为7%~10%，病程20—25年，患病率20%~35%，病程25年，患病率57%。•在欧美发达国家及地区DN已经成为“终末期”肾病（ESRD）的首要原因。•美国1997年新诊断的ESRD患者中44%为糖尿病肾病（其中80%以上为2型糖尿病）•日本ESRD中糖尿病肾病也高达28%•香港、台湾地区DL占ESRD的20%以上。•1997年中国DN约占ESRD的5%。•目前这个数字在继续上升。•一些资料表明已上升至16%。•1型DM约有40%死于尿毒症。三、病因学•DN病因学相当复杂，至今尚有许多问题没有完全明了。•DN发生率与病程长短、遗传因素、糖尿病控制水平，合并高血压高脂血症，吸烟情况有一定关系。1、遗传因素：有遗传倾向。Siperstein等人发现，夫妇均为糖尿病患者,50%的非DM子女股四头肌毛细血管基底膜厚度增加。2、代谢因素：高血糖症是引起微血管病变的重要因素。（1）糖尿病控制水平与毛细血管基底膜厚度、视网膜病变的发生率以及肾脏体积相关。（2）糖尿病鼠在血糖水平得到满意控制后，基底膜及系膜区病理改变可以逆转。3、激素作用：包括胰岛素、生长激素、胰升糖激素、前列腺素、肾小球加压素、心钠素。•血糖不变，生长激素和胰升糖素能使GRF增加。•肾小球加压素、心钠素在糖尿病肾病动物体内均升高，用相应抗体与心钠素结合可使GFR下降。4、肾脏血液动力学因素：起着重要作用，其高灌注、高滤过、高压力直接损害肾小管和系膜细胞，造成肾小球毛细血管通透性增加和蛋白尿的发生，最终导致肾小球硬化。•5、其它环境因素：如吸烟、高血压、饮食、用药等因素在糖尿病肾病的发生发展中取重要作用。DN是多种因素共同作用的结果。引发糖尿病肾病的危险因素•血糖控制不良•高血压•糖尿病病程•高蛋白摄入•高血压的家族史•血脂异常•心血管疾病的家族史•吸烟•用药高血压是糖尿病肾病进展的非常危险的因素•1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%，而无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。•2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，且有半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖，且预示将有心血管病变。糖尿病肾病发病机制•确切机制至今未明，可能有相互关联的多种因素参与。•高血糖的作用：高糖本身可引起肾小球系膜细胞合成大量的细胞外基质，肾小球基底膜增厚。•肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过四、糖尿病肾病的病理改变•肾脏肥大（早期肾脏体积增加20%—40%）•肾小球硬化症（基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚集）•病变包括：①弥漫性病变②结节性病变③渗出性病变糖尿病肾病的临床分期：•1期—肾小球高滤过和肾脏肥大期。肾小球滤过率(GFR)高于正常的25%～40%,肾脏体积增大约20%,此期与高血压水平一致,没有病理组织学损失,血糖控制后可得到部分缓解。•2期—正常白蛋白尿期。GFR高出正常水平,肾小球病理改变是肾小球基底膜增厚,系膜基质增多,运动后尿白蛋白排泄率(UAER)升高(大于20μg/min),休息后恢复正常(小于5μg/min)五、糖尿病肾病的临床特征及临床分期3期—早期DN期又称“持续微量白蛋白尿期”尿白蛋白排泄率(UAER)持续升高20～200μg/min(相当于24h尿白蛋白30～300mg),GFR开始下降到正常,出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样病变,患者血压升高。4期—临床DN期。特点为持续性大量白蛋白尿(大于200μg/min),GFR持续明显下降,病理上出现典型的K—W结节。5期—终末期肾功能衰竭期。•DN是一个慢性过程，早期的临床症状不明显，而当临床症状出现时，往往已不是肾病早期。六、糖尿病肾病的临床表现•早期可为间歇性，以后则变为持续性。•多数患者在出现持续性蛋白尿后10年左右进入肾功能不全期。1、蛋白尿：•高血压发生率明显升高，疾病晚期肾病患者多有持续性高血压，而高血压与糖尿病肾病又常互为因果，加速病情的发展。2、高血压：3、肾功能不全•大部分西方国家糖尿病已成为终末期肾病的主要原因，美国占42.8%，德国占36.1%，日本占28%，中国占15%。4、肾病综合征•约有10%的糖尿病肾病患者临床上表现为肾病综合征，此类患者预后不佳，将在短期内进入肾功不全期，2年生存率在50%左右。①糖尿病性视网膜病变。②大血管病变。③神经病变。④贫血。⑤肾糖阈下降：尿糖常减少，而且血糖波动大，易发生低血糖。5、其他临床表现：七、糖尿病肾病的防治及治疗防治目标：防止DN的发生和发展。第一阶段：糖尿病肾病的预防；第二阶段：糖尿病肾病的早期治疗，逆转微量白蛋白尿；第三阶段：预防和延缓肾功能不全的进展。•微量白蛋白尿是临床DN的一个很好的预测指标。•但对糖尿病伴微量白蛋白尿的患者是否即可诊断为糖尿病肾病目前存在分歧。•早期的回顾性研究显示1型DM伴有微量白蛋白尿的患者在10年内进展到临床糖尿病肾病，约30%尿微量白蛋白转为正常。其余维持微量白蛋白尿状态。•对于2型DM，由于体内高血压等其它可引起微量白蛋白尿的因素，其对DM的预测价值较1型糖尿病低。•有人对53例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者进行肾穿，发现仅有26%的患者有典型的DN病理表现。糖尿病肾病的治疗•治疗目的：延缓起发展，降低死亡率•血糖控制•血压控制•蛋白尿控制•血脂控制•减轻微血管病变•饮食治疗•透析治疗•肾脏移植血糖控制•高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本因素。应予严格控制，使血糖稳定在良好水平，HbAlc宜控制在7.0%以下•轻度肾功能不全时，可考虑使用不经肾脏排泄的快速胰岛素促分泌剂（如瑞格列奈）•有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素•如有困难而且GFR尚高于30ml/min者，也可使用糖适平•强化组与常规组相比病变进展危险度•糖尿病视网膜病变下降70.3%•激光治疗下降56%•微量白蛋白尿（400mg/day）下降60%•临床蛋白尿（300mg/day）下降54%•糖尿病神经病变下降64%胰岛素强化治疗能有效地延缓1DM微血管和神经并发症的发生和进展。相关研究结果提示：UKPDS结果：控制血糖强化治疗组：总的糖尿病相关终点↓12%心肌梗塞↓16%微血管病变终点↓25%白内障摘除↓24%视网膜病变进展↓21%微量白蛋白尿↓33%UKPDS强化组与常规组比较微血管病变↓25%激光治疗↓29%微量白蛋白尿↓24%(at9year)↓33%(at12year)↓30%(at15year)血清肌肝增加1倍↓60%(at9year)↓74%(at12year)•糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。•ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。•Ca通道阻滞剂：小剂量能降低而不影响胰岛素分泌和糖代谢•其它•糖尿病患者高血压的发生率明显高于非糖尿病人群，而高血压又是加重糖尿病肾病进展的一个非常重要的因素。•许多临床研究显示，糖尿病肾病患者血压控制越低，GFR的下降速度越慢，因而对糖尿病高血压的控制目标要比非糖尿病的高血压患者低•血压控制目标应在120/80mmg但老年患者有心血管病变及血液粘粘稠度增加等因素可适当放宽。•目前临床上将患者血压维持在略底于140/90mmHg的水平以防止心梗或脑梗的危险ACEI或ARB为首选药物•在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用•肾内RAS系统处于兴奋状态•ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高•纠正“三高”状态•组织系膜细胞对大分子物质的吞噬•减少蛋白尿•减少细胞外基质形成，促进其分解•改善肾小管间质病变理由是：应用ACEI中的几个问题●在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用（HOPEstudyNEJM2000，342：145）●ACEI用于保护肾脏的计量（举例）·雷米普利3mg/d·依那普利5mg/d·苯那普利10mg/d·卡托普利75mg/d应用ACEI1-2W后测Scr及钾Scr不变Scr↑＜30%Scr↑＞50%降压至血压达到目标值血压达到目标值血压未达目标值排除低灌注状态容量不足深动脉狭窄NSAID严重左心衰竭定期检查Scr↑＞30%ACEI减半加其他降压药加用其他降压药直至血压达到目标值Scr↑仍＞30%停用ACEI定期测Scr及钾钙离子拮抗剂应用说明●非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用●短效双氢吡啶类-硝苯地平不宜单用，可能会加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响●长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低利尿剂的使用●在限钠水分后仍有持续性水肿或高血压较顽固者的患者应适当使用利尿剂●目前临床多用呋噻米（），其疗效肯定而且不良反应减少，从小剂量开始，逐渐加量。●利尿剂，特别是噻嗪类利尿剂，可加重糖尿病患者的糖代谢，脂代谢紊乱。β受体阻滞剂●β受体阻滞剂加利尿剂使心血管事件发生率降低。●长效β受体阻滞剂atenolol在降压，防止微血管合并症和心血管疾病上与ACEI相同。降压达标治疗建议措施血压超过目标15/10mmHgScr＜1.8mg/dl血压超过目标15/10mmHgScr≥1.8mg/dlACEI/噻嗪类利尿剂ACEI+拌利尿剂仍未达标（130/80mmHg）+长效CCB（中小剂量）仍未达标（130/80mmHg）仍未达标（130/80mmHg）+加用长效α-βlocker或转至高血压专科医师AmericanJournalofKidneyDisease2000;36(3):646-61基础脉率≥84次/分+小剂量β阻滞剂+α/β受体阻滞剂基础脉率＜84次/分+其它CCB类药物或血脂异常的治疗（1）●2型糖尿病患者血脂异常主要包括：高甘油三脂血症低高密度脂蛋白胆固醇血症小而密的低密度脂蛋白胆固醇增加血脂异常的治疗（2）他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）●SSSS结论：辛伐他汀使糖尿病患者总死亡率降低43%，非糖尿病患者29%，使糖尿病心梗危险性降低55%，非糖尿病患者32%●HPS4000例患者研究结论：辛伐他汀使冠脉综合症、中风、血管再造的危险性降低25%减轻血管病变的措施：研究提示：应用抗血小板药，活血化淤，阿司匹林或双嘧达莫能延缓部分糖尿病肾病的进展，具有减轻蛋白症，保护肾功能的作用。改善生活方式如：纠正肥胖、戒烟、纠正高尿酸