生物医用高分子概述

生物医用高分子Bio-medicalPolymer生物医用高分子内容1、医用高分子概述2、生物降解高分子3、聚乳酸(聚丙交酯)4、聚内酯的改性5、血液相容性高分子6、药物释放体系7、组织工程1、医用高分子概述ConceptofBio-medicalPolymer生物医用材料国际标准化组织（ISO）的定义：生物医用材料是指以医疗为目的，用于和活组织接触以形成功能的无生命材料，包括具有生物相容性的或生物降解的材料。生物医用材料是一类用于诊断、治疗、修复或替换人体损伤组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，包括生物医用高分子材料、生物医用陶瓷材料、生物医用金属材料和生物医用复合材料生物医用材料的分类•生物医用金属材料---BiomedicalMetallicMaterials•生物医用高分子材料---BiomedicalPolymer生物高分子材料或生物医用高分子材料是指在生理环境中使用的高分子材料，包括人工合成的高分子材料及天然高分子材料如蛋白质、多糖等。•生物医用无机非金属材料或生物陶瓷---BiomedicalCeramics•生物医用复合材料---BiomedicalComposites•生物衍生材料---BiologicallyDerivedMaterials•体内植入材料（invivo）人工器官和修复矫正材料人工心瓣、血管、皮肤、角膜、关节、骨、齿科材料、缝合线、药物、……•半体内应用的材料（exvivo）一般在体外应用，但应用时和体内的呼吸系统、血液循环系统或体液相连接的材料人工胃、肺、导管、透析器、透析膜、接触眼镜、……•体外应用的材料（invitro）医疗器械、酶、抗体、细胞、激素等的担体、分离材料、人工代谢器、生物传感器、……天然衍生材料初始原料来自于动、植物或者人体，而后经过物理或化学方法加工、处理得到的材料。包括天然的无机衍生生物材料和天然的有机衍生生物材料。有机材料•生物惰性材料聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚酯、硅橡胶、…•生物降解材料会引起生物材料在体内变化的因素生理活动中骨骼、关节、肌肉的力学性动态运动细胞生物电、磁场和电解、氧化作用新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应细胞粘附吞噬作用体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用要求又高、又严格生物相容性分类和要求抗血小板血栓形成抗凝血性抗溶血性血液相容性抗白细胞减少性抗补体系统亢进性抗血浆蛋白吸附性抗细胞因子吸附性生物相容性细胞粘附性无抑制细胞生长性细胞激活性组织相容性抗细胞原生质转化性抗炎症性无抗原性无诱变性无致癌性无致畸性●组织相容性短期接触性长期接触性无急性毒性无致敏作用无致炎作用无致畸作用无致癌作用能与组织结合耐腐蚀●相应的力学性能●耐老化性●可加工性●可灭菌性不同灭菌技术的条件干热法…………………………….160～190℃高压蒸汽法…………125～135℃/15～25分钟辐照法………….Co60辐照强度125×104Red环氧乙烷熏蒸法…………….………….30分钟福尔马林蒸汽熏蒸法…………….……...2小时酒精消毒灭菌法………….………….…30分钟各种灭菌技术的比较灭菌方法优点缺点干热法无毒性残留物使材料软化、熔化、变形、降解高压蒸汽法简便、无毒性残留物使材料变形、降解辐照法穿透性强对材料反应性弱见效快需专门设备使材料变质、交联、断链环氧乙烷熏蒸法穿透性强温度低对材料无反应需专门设备有毒性残留物可能过程耗时长福尔马林熏蒸法简便、可能发生反应有毒性残留物可能酒精浸泡法简便、无毒性残留物可能使材料溶解、变形使所含的药物溶出灭菌技术选择的参考参考依据参考因素材料性能不同材料性能不同耐热性——软化、变形、熔化、分解化学稳定性——水解性能反应性能耐辐照性溶解性相关因素是否含有其它物质保证所含物质（生长因子、药物）不受损失具体的使用目的与部位采用最可靠、简便的灭菌方法化学生命与健康高分子生物医用高分子看文献实验设计计算化学反应提纯分析测试加工鉴定动物试验论文、报告国家审查临床试验国家审查产品研究周期长利用合成高分子材料的优点•可以通过分子设计后化学合成•种类多•性能可以调节和控制•加工性可以大规模生产•能优良•产品性能重复性好•价格便宜2、生物降解高分子BiodegradablePolymer引起高分子降解的因素热——热降解辐照（光、UV线、g射线）——光降解、辐照降解氧化（O2、O3）——氧化降解辐照+氧化——光氧化降解水——水解降解微生物、酶——生物降解机械力——机械降解声波——超声降解环境——环境降解生物降解材料生物降解材料是指在生理环境下构成材料的分子能自动断裂、从大分子变成小分子、从不溶解变成能溶解，从而能逐渐被机体代谢或吸收的材料生物降解材料分类来源材料种类材料举例天然材料天然无机物羟基磷灰石珊瑚礁等天然衍生材料甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、胶原蛋白、葡聚糖、透明质酸、明胶、琼脂等合成材料合成高分子脂肪族聚酯、聚酸酐、聚膦腈、聚原酸酯、聚醚等天然衍生材料初始原料来自于动、植物或者人体，而后经过物理或化学方法加工、处理得到的材料。包括天然的无机衍生生物材料和天然的有机衍生生物材料。降解机制材料在体内的降解和吸收是受生物环境作用的复杂过程，包括物理、化学和生化因素。物理因素主要是外应力化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用生化因素主要是酶和微生物*由于植入体内的材料主要是接触组织和体液，因此水解（包括酸碱作用和自催化作用）和酶解是最主要的降解机制水解机制◆天然聚合物在生物中的降解，首先被水解或氧化降解为小分子，然后再被吸收排泄。可降解的合成高分子材料的降解主要是水解。水解降解过程可以被酸、碱或酶所催化。◆高分子量固态聚合物装置从植入体内到消失，是由不溶于水的固体变成水溶性物质的过程，这个过程称为溶蚀。◆分子链断裂是降解的第一阶段；吸收是第二阶段：即进入体液的降解产物被细胞吞噬并被转化和代谢。◆当分子量小到可溶于水的极限时（如数均分子量Mn5000道尔顿左右的聚酯），整体结构即发生变形和失重，逐步变为微小的碎片并进入体液。酶解机制聚合物前期的水解过程不一定需要酶参加，但水解生成的低分子量聚合物片段可能需要通过酶的作用转化为小分子代谢产物酶促水解和酶促氧化反应是材料在体内降解吸收的重要因素，酶在一定程度上影响降解机制和速度酶促水解机制：容易水解的聚合物，在体内可能同时存在单纯水解和酶催化水解两种作用容易被水解酶降解的聚合物：聚酯、聚酰胺、聚氨基酸、聚α-氰基丙烯酸以及某些聚酯型聚氨酯*酶促氧化机制：主要是一些非水解性聚合物材料在体内最后是通过吞噬细胞和巨细胞内吞作用而吸收代谢。体内的酶都参与了这个转化反应，而过氧化歧化酶（SOD）则起到加速转化的作用*自由基作用机制：氢氧自由基是引起降解的重要因素。例如，聚乳酸在有过氧化氢和二价铁离子的介质中，比在单纯水介质中的降解速度加快了近一倍含有可水解基团高分子的降解模式高分子类型主链的键合形式降解产物聚酯-C-C-O-C--C-OH＋HO-C-OO聚醚-C-O-C--C-OH＋HO-C-聚氨酯-C-O-C-N-C--C-OH＋CO2＋H2N-C-OH聚酰胺-C-C-N-C--C-C-OH＋H2N-C-OHO合成类生物降解高分子•聚乙醇酸（聚乙交酯）（PGA）•聚乳酸（聚丙交酯）（PLA）•聚己内酯（PCL）•聚羟丁酯（PHB）•聚羟戊酯（PHV）•聚羟基酸（PHA）脂肪族聚酯生物降解性：指在自然环境下可由于微生物等生物作用而分解的性质*严格地说，指由于生物所具有的酶而分解的性质。不包括非酶的水解和溶解。在土壤中和海水中由于酶而降解的高分子材料，称为生物降解性塑料。★生物吸收性：指在人体内由于酶或非酶作用而降解，而降解产物可被机体吸收、代谢的性质。*包括材料并未降解，而是在溶解状态下被吸收的情况,如胶原等可由于酶的作用而降解的天然高分子。材料在体内的吸收和排泄•组织和细胞生物学方法是研究材料在体内吸收过程的主要手段，可用以评价材料的组织反应和生物相容性。•用同位素标记方法可以定量地研究材料在体内的降解、吸收和排泄。•材料本身的化学结构，其中聚合物主链的易水解性和单体的亲水性是最要的因素。•不同主链结构的合成高分子在中性水介质中降解的难易程度从大到小排列如下：•聚酸酐聚原酸酯聚羧酸酯聚氨基甲酸酯•聚碳酸酯聚醚聚烃类影响高分子生物降解性的主要因素•化学组成分子中包含的可水解基团的种类和含量?分子主链的柔性?•分子形态结构橡胶态(?)玻璃态(?)结晶态(?)•亲/疏水性含亲、疏水两种基团只含单一种水基团图生物降解高分子的分子量、强度和质量随降解时间的变化•生物降解材料是一类十分重要的生物材料，在临床医学具有重要、广泛的应用•新生物降解材料的出现可以促进医疗技术的改革•生物降解材料具有极高的经济效益3、聚乳酸(聚丙交酯)Poly(lacticacid)Polylactide-(CH2)5-C-O-HO-R-OHNH2-R-NH2NH2-R-OHO＋e-己内酯聚己内酯催化剂引发剂Ti(OBu)4SnCl2·2H2OC16H30O4Sne-己内酯的开环聚合乳酸聚乳酸早期m.w.4000无实用性•1995年，日本Mitishi公司Ajioka溶液缩聚法PLA:m.w.30×104•2000年SungILMoon等本体聚合法高分子量PLA•缺点n催化剂有毒、难除去n分子量难以进一步提高n分子量分布难以控制直接缩聚法0.5nSn(Oct)2CCHOCCHOOOCH3CH3聚丙交酯,聚乳酸OHO-[C-CH-O-]n-H＋CH3＋n/2H2On羟丙酸,乳酸CH3HO-CHCOOH聚丙交酯的合成Polylactide(PLA)CCHOCCHOOOCH3CH3+2H2OZnOorSb2O3扩链法•异氰酸酯偶联扩链法-N=C=OTDIMDIHDI•六亚甲基异氰酸酯(HDI)偶联O=C=N-(CH2)6-N=C=O乳酸丙交酯聚乳酸（分子量可达70~100×104）n阴离子开环聚合引发剂：碱金属化合物、醇钠、醇钾、丁基锂反应速度快、活性高、可溶液或本体聚合副反应不易消除、不易得高分子量产物n阳离子型开环聚合引发剂：质子酸或路易斯酸、烷基化试剂不易发生消旋反应n配位开环聚合催化剂：有机铝、有机锡、稀土化合物间接法CCHOCCHOOOCH3CH3是乳酸的环状二聚体.存在两种光学异构体.L-丙交酯是自然形成的异构体.DL-丙交酯是D-丙交酯和L-丙交酯的混合体.L-乳酸+L-乳酸→L-丙交酯d-乳酸+d-乳酸→D-丙交酯l-+d-→ld-丙交酯DL-丙交酯丙交酯•无毒•生物可降解•生物相容性好•力学性能优良聚丙交酯降解聚丙交酯乳酸（三羧酸循环）水+二氧化碳水（降）解PLA的改性接枝共聚PLA—淀粉接枝共聚物PLA—葡萄糖接枝共聚物共混改性与降解性高分子共混——PGA、PCL、PHB、PHBV淀粉、纤维素、甲壳质与非降解性高分子共混——PEG、PVA、PVAC天然橡胶、聚异戊二烯、PMMA图聚乳酸分子量、强度和质量随降解时间的变化分子量◆M.W.◆[h]力学性能◆强度◆伸长质量◆失重高分子的降解机理表面降解本体降解自催化降解机理•PLA的降解产物是小分子乳酸，可进一步催化酯链的水解降解——酯链断裂.•材料表面的乳酸容易扩散到周围的介质中，不会产生对水解降解的催化作用——表面降解慢.•材料内部的乳酸难以扩散到周围的介质中，造成乳酸的积聚，进一步催化酯链的断裂——内部降解快.降解速率本体降解速率表面降解速率多孔降解速率致密图真菌对体外降解PLGA(50/50)失重的影响*(■)有真菌;(●)无真菌*真菌种类:FusariumL023图真菌对体外降解PLGA(50/50)吸水率的影响*(■)有真菌;(●)无真菌*真菌种类:FusariumL023在实际应用中，对材料种类、形状、结构的选择，以及对材料的保存，必须仔细考虑材料的降解性能和降解机理4、聚内酯的改性PolylactoneModificati