5-地西他滨用于MDS剂量优化-徐兵-广州-2014-3-22

地西他滨用于MDS的剂量优化南方医科大学南方医院徐兵按时间顺序回顾地西他滨治疗MDS的研究历程去甲基化机制首次治疗MDS1980年1993年2004年多种疾病Ⅰ期对比支持治疗2006年ID-03-0180对比强烈化疗2007年2007年2009年ADOPT研究EORTC研究2011年3按时间顺序回顾地西他滨治疗MDS的研究历程DIVA研究中低危研究2011年2013年2013年减量/延迟研究ASH会议2013年ID-03-0180对比强烈化疗2007年2007年2009年ADOPT研究EORTC研究2011年4发现史和早期应用1964年，由Pliml和Storm首次合成1968年，Sorm和Vesely发现其由治疗白血病的作用1980年，Taylor和Jones首先发现地西他滨的作用与DNA甲基化有关20世纪80年代初，摸索地西他滨治疗恶性血液病的最大耐受剂量（MTD），确定MTD为1500-2250mg/m21993年Zagonel首先报道用地西他滨15mg/m2，每日3次，每次滴注4h，共3d，治疗2例RAEB和8例RAEB-t，其中有4例采用地西他滨50mg/m/d，连续滴注3d结果：50%患者出现外周血血小板，中性粒细胞和血红蛋白增加；部分患者伴骨髓中粒细胞相对分化指数和粒红比例改善；40％获完全缓解ZagonelV,etal.Leukemia.1993,7Suppl1:30-5.52004年Ⅰ期研究：治疗疾病谱多样化地西他滨治疗恶性血液病Ⅰ期临床研究患者特征病例数（占比%）平均年龄（范围）60(2-84)急性髓系白血病35(73)初治5难治/复发30骨髓增生异常综合征7(14)中危-12中危-2/高危5急性淋巴细胞白血病1(2)慢性髓系白血病5(10)核型良好：Inv16;t(8;21)2(5)中等12(29)差：染色体11q23、5、7异常或其它28(67)IssaJP,etal.Blood,2004,103:1635-16406IssaJP,etal.Blood,2004,103:1635-1640*具体用药方案（10天方案）：用5天，停两天，再用5天；每个疗程约6周研究发现15mg/m2/d×10d方案有效率最高，因此再次使用11例患者对疗效进行了验证，因为选择病种的多样性，是否合理制定商榷。7研究分组N=170试验组（N=89）地西他滨：15mg/m2q8hiv3h×3d（135mg/疗程），6周/疗程+支持治疗对照组（N=81）支持治疗（包括输注全血和血小板以及造血生长因子）随机对照——对比支持治疗组入组标准：年龄≥18岁，IPSS评分≥0.5分主要终点：1.ORR（CR+PR）；2.进展为AML或死亡时间KantarjianH,etal.Cancer.2006Apr15;106(8):1794-803.2006年Ⅲ期研究：大三天方案的开始8基线特征：含有16%的AML患者KantarjianH,etal.Cancer.2006Apr15;106(8):1794-803.9ORR:30%临床缓解率1.对于采用地西他滨的患者，中位缓解持续时间为10.3个月，产生缓解的中位时间是3.3个月2.地西他滨组有13%出现了血液学改善，而支持治疗组为7%3.地西他滨组总体缓解率（CR+PR+HI）为30%，而支持治疗组为7%4.IPSS各危险层患者都能观察到相似疗效地西他滨大三天方案的总缓解率30%KantarjianH,etal.Cancer.2006Apr15;106(8):1794-803.10输血和EPO需求•随着研究的进行，地西他滨组中非输血依赖患者比例不断升高，而支持治疗组没有变化•输血和EPO需求地西他滨组vs支持治疗组（20%vs41%）地西他滨改善输血依赖优于支持治疗KantarjianH,etal.Cancer.2006Apr15;106(8):1794-803.112007年ID-03-0180研究：5天标准方案的开始3种用药方案比较特征数值年龄≥60岁(%)67(71)中位年龄（岁）65存在染色体异常患者数(%)53(56)骨髓原始细胞增多患者数(%)5%23(24)5%–9%29(31)10%–19%37(39)20%–29%6(6)属于AMLIPSS分级(%)中危-119(34)中危-226(46)高危11(20)不适用†39地西他滨用药方案(%)20mg/m2,IV,5d64(67)20mg/m2,SC,5d14(15)10mg/m2,IV,10d17(18)†因为继发性MDS和CMML的WBC计数都大于12*109/L，所以不适用KantarjianH,etal.Blood.2007,109(1):52-5712地西他滨所有用药方案总有效率73%疗效分类患者数(%)完全缓解32(34)部分缓解1(1)骨髓完全缓解10(11)骨髓完全缓解伴其它血液学改善13(14)血液学改善1系9(9)2系或3系4(4)*中位疗程数为6个月（范围从1-18个月）*总有效率73%（69/95例）*所有患者中位总生存期为19个月KantarjianH,etal.Blood.2007,109(1):52-5713本研究奠定标准5天方案的用药基础KantarjianH,etal.Blood.2007,109(1):52-5739%21%24%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%20mg/m2/d,iv,5days20mg/m2/d,sc,5days10mg/m2/d,sc,10days20mg/m2/d,iv,5days20mg/m2/d,sc,5days10mg/m2/d,sc,10days地西他滨静脉给药5天方案获得CR最高完全缓解率（CR）iv:静脉注射；sc:皮下注射14回顾性研究•研究方案研究分组试验组*试验组：N=115地西他滨治疗的患者对照组#［既往强烈化疗的患者（1995-2005）］对照组A：N=115与试验组匹配对照组B：N=376所有化疗患者KantarjianHM,etal.Cancer.2007,109(6):1133-137*试验组地西他滨用药方案：1）20mg/m2/d，静脉注射1小时以上，连用5天；2）每天20mg/m2，分2次皮下注射，连用5天；或3）10mg/m2/d，静脉注射1小时以上，连用10天#化疗方案为下列之一：蒽环类+大剂量阿糖胞苷；拓扑替康+大剂量阿糖胞苷联合或不联合环磷酰胺；氯法拉滨或氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷；其他阿糖胞苷方案；非阿糖胞苷方案2007年对比强烈化疗：进一步验证5天方案15基线特征：含有少量的AML患者患者数(%)患者数(%)特征地西他滨组A组P值B组P值患者数115115376年龄≥60岁80(70)77(67)0.78224(65)0.42中位年龄（岁）64[37–89]65[41–83]64[35–84]IPSS评分中危-119(16)18(16)0.9834(9).01中危-234(30)33(29)114(30)高危17(15)19(16)140(37)不能分类的45(39)45(39)88(23)骨髓原始细胞比例5–1041(36)49(43)0.01114(30)0.0111–1943(37)39(34)144(38)20–297(6)27(23)118(31)中位比例,%9[0–26]13[5–29]15[5–29]血红蛋白/dL87(76)93(81)0.42322(86)0.02中位血红蛋白数,g/dL9.2[4.3–13.7]8.2[4.0–13.9]7.8[2.2–15.1]KantarjianHM,etal.Cancer.2007,109(6):1133-13716地西他滨VS强烈化疗：生存期长，死亡率低观察指标6周死亡率3个月死亡率中位生存期（月）试验组3%7%22对照组A13%23%12P值0.0060.001＜0.001地西他滨组中位生存期22个月KantarjianHM,etal.Cancer.2007,109(6):1133-13717地西他滨2年存活率40%~63%观察指标试验组（年龄≥60岁）对照组B（年龄≥60岁）P值2年存活率40%17%＜0.001•无论是否为老年患者，地西他滨组2年存活率均高于强烈化疗组时间（月）观察指标试验组（年龄＜60岁）对照组B（年龄＜60岁）P值2年存活率63%28%0.02存活率（%）KantarjianHM,etal.Cancer.2007,109(6):1133-13718用药方案：地西他滨20mg/m2*5d4周一疗程多中心Ⅱ期SteensmaD,etal.JClinOncol.2009,27(23):3842-38482009年ADOPT研究：纳入更多中低危患者19纳入标准：年龄≥60岁初治或复发MDS患者IPSS评分为中危-1、中危-2、高危主要研究终点：OSSteensmaD,etal.JClinOncol.2009,27(23):3842-3848标准方案地西他滨总有效率51%20地西他滨：15mg/m2q8h×3d，每6周为1疗程（n=119）最佳支持治疗（n=114）MDS(n=233)R纳入标准：年龄≥60岁初治或复发MDS患者IPSS评分为中危-1、中危-2、高危主要研究终点：OS随机对照Ⅲ期——对比最佳支持治疗LübbertM,etal.JClinOncol.2011,29(15):1987-19962011年EORTC研究：大三天方案的又一研究21患者基线特征：几乎全部局限于MDS特征最佳支持治疗组（n=114）地西他滨组（n=119）患者数%患者数%年龄（岁）中位年龄7069年龄范围60-8660-90≥75岁3429.83327.7性别男73647663.9女41364336.1ECOG评分02521.92924.417263.27663.921714.91411.8FAB分型RA/RARS8/27.0/1.85/34.2/2.5RAEB6456.16151.3RAEB-t3530.74033.6CMMoL43.5108.4AML10.910.8IPSS分级中危-18786.7中危-26355.36453.8高危4236.84638.7未分型10.910.8LübbertM,etal.JClinOncol.2011,29(15):1987-199622地西他滨延长中位无进展生存期3.6个月N中位PFS（月）地西他滨组1196.6BSC组1143.0P0.004N中位OS（月）地西他滨组11910.1BSC组1148.5P=0.38地西他滨组较最佳支持治疗组延长中位PFS3.6个月LübbertM,etal.JClinOncol.2011,29(15):1987-199623ID-03-0180对比支持治疗EORTCADOPT04年Ⅰ期总结24小结•CR率最高的地西他滨单药方案是：ID-03-0180研究5天静滴标准方案：CR率39%•OS最长的地西他滨单药方案是：ADOPT研究5天静滴标准方案：OS达到19.4个月•但是ID-03-0180研究ADOPT研究都含有AML患者，因此结论有待进一步研究。252011年DIVA研究：局限于MDS前瞻性多中心-韩国Haematologica2011;96(10):1441-1447样本量用药N=10120mg/m2×5d26地西他滨单药总体有效率55%Haematologica2011;96(10):1441-1447ORR：55.4%27地西他滨组OS17.7个月1年生存率78.6%Haematologica2011;96(10):1441-1447282013年低危、中危-1研究:小3天方案•随机开放性Ⅱ期研究ManeroG,etal.JClinOncol.2013,31(20):2548-2553研究分组N=65试验组AN=43地西他滨：20mg/m2/d，皮下注射，连续注射3天，4周/疗程试验组BN=22地西他滨：2