第三十九章 氨基糖苷类抗生素(廖)

第三十九章氨基苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics化学基本结构：由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基醇环（苷元）第一节氨基苷类抗生素•Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现灰色链霉菌产生链霉素，1952年获NobelPrize•链霉素在临床上的应用,拯救了无数结核病患者；•氨基糖苷类抗生素品种多达200余种，其中有实用价值的品种不下30种，以抗菌谱广、疗效好、性质稳定、生产工艺简单等优势，在市场上占据了相当的分额。肺结核病人胸部X光照片天然氨基糖苷类根据来源分类：阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星半合成氨基糖苷类【体内过程】（共性）吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒。多采用肌内注射给药。分布：穿透力差，不易透过血脑屏障。血浆蛋白结合率低，可透过胎盘屏障，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高，代谢慢，注意肾毒性和耳毒性。消除：不被代谢，原形肾小球滤过，随尿排泄，故可用于泌尿道感染。【抗菌作用与机制】（共性）【抗菌谱】1.G-菌：对G-杆菌有强大杀灭作用；对G-球菌效差。3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4.肠球菌、厌氧菌：无效（厌氧菌天然耐药）2.G+球菌：耐药金葡菌(MRSA、MRSE)：有效链球菌：微弱抗菌机制•抑制细菌蛋白质合成•干扰细菌胞浆膜通透性aminoglycosidesTarget:核糖体30Ｓ亚基细菌蛋白质合成AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶转位酶肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAP氨基苷类抗菌机制1、抑制细菌蛋白质合成1.起始阶段：30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成2.肽链延伸阶段：造成ｍRNA密码错译，合成无功能的蛋白质3.终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环抗菌机制2、干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用G-cellenvelope杀菌特点：•�仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效；•�速率和持续时间与浓度呈正相关；•�抑菌后效应（PAE）长，持续时间与浓度呈正相关；•�初次接触效应（FEE）：细菌首次接触氨基苷类时，能被迅速杀死；•�碱性环境中抗菌活性增强；1、产生钝化酶；乙酰化酶磷酸化酶腺苷化酶不完全交叉耐药完全交叉耐药【耐药机制】（共性）在这类耐药菌中，编码这些钝化酶的耐药基因通常是由质粒携带且其中很多与转座子相连，加速了这些耐药基因在种间的传递。ONHCCH(CH2)2NH2OOOOHONH2OHOHCH2OHHHONH2NH2HOHCOHOHOHHCHONH2NH2HOHCH2OHNH2OHOHNH2NH2HOOOOOHCR1NHR2NH2H3CNHCH3OHOHNH2NH2HOOOOOInthefigure:ACADACACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢPACACxADADxOHH3CHNC2H5NH2OHOHNH2HOOOOONHCH3HCNH2HxACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACPⅡPⅠACACxxxxxxADADxxacetylase;protectedfromenzyme.phoshorylase;adenylase;gentamicinamikacinnetilmicintobramycinONHCCH(CH2)2NH2OOOOHONH2OHOHCH2OHHHONH2NH2HOHCOHOHOHHCHONH2NH2HOHCH2OHNH2OHOHNH2NH2HOOOOOHCR1NHR2NH2H3CNHCH3OHOHNH2NH2HOOOOOInthefigure:ACADACACACACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢPACACACACxADADADADxOHH3CHNC2H5NH2OHOHNH2HOOOOONHCH3HCNH2HxACACⅡACⅠACⅢACⅡACⅠACⅢACPⅡPⅠACACxxxxxxADADxxacetylase;protectedfromenzyme.phoshorylase;adenylase;gentamicinamikacinnetilmicintobramycin2、改变细胞外膜通透性；3、作用靶位改变；【耐药机制】（共性）�1、主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌感染，但由于治疗剂量血药浓度较低，治疗严重感染疗效不理想，常采用联合用药：广谱青霉素类第三代头孢菌素氟喹诺酮类�2、肠道感染：口服不吸收，可以治疗胃肠道感染、肠道术前准备、肝昏迷（如新霉素）等【临床应用】（共性）�3、结核杆菌感染：链霉素、卡那霉素【不良反应】（共性）1.耳毒性：引起毛细胞糖代谢和能量利用障碍—毛细胞退变损害第8对脑神经（前庭、耳蜗神经），引起：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；新霉素卡那链霉素庆大妥布奈替耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋新霉素卡那庆大妥布链霉素奈替预防：1.严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重2.用药期间注意发现早期毒性，及早停药3.有条件时监测听力4.避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺铂等）5.避免合用镇静催眠药原因：由于内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生和利用，引起内耳毛细胞膜上Na+-K+泵发生障碍，导致毛细胞受损。2、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；新霉素卡那庆大妥布链霉素奈替机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞预防：1.长期应用要定期检查肾功能2.肾功能不良的患者慎用或禁用3.避免与其他肾毒性药物合用：万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一代头孢菌素类等3、神经肌肉麻痹：大剂量心肌抑制、血压降低、肢体瘫痪、呼吸衰竭机制：与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争离子通道结合，抑制乙酰胆碱的释放。3.神经肌肉麻痹：大剂量阻滞（运动神经-肌肉接头）防治：避免与肌松药合用；一旦发生，可采用新斯的明和钙剂抢救。与剂量、给药途径、用药种类有关•多在胸、腹腔给药时产生•大量、快速静脉滴注时易引起•氨基苷类不主张静脉注射给药，以免引起呼吸骤停4、过敏反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等。接触性皮炎（新霉素最常见）特点：过敏性休克发生率仅次于青霉素，但死亡率高。防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素5、其他表现：转氨酶升高、面部发麻、血小板减少常用氨基苷类药物（各药）链霉素最早用于临床的氨基糖苷类药物，第一个用于临床的抗结核药。【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效。【耐药性】易产生耐药性例如：大肠杆菌引起的尿路感染，开始敏感浓度为1μg/ml，经3～5天治疗后，敏感浓度增加1000倍；结核杆菌更易产生抗药性，必须联合用药。【临床应用】①兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用；②亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎；③对结核杆菌作用强大，应与其他抗结核药联合应用；④与四环素合用治疗布鲁菌病。土拉菌病（兔热病）是一种由扁虱或苍蝇传播的啮齿动物的急性传染病。感染者会出现高烧、浑身疼痛、腺体肿大和咽食困难等症状。【不良反应】①耳毒性，第八对脑神经损害；②神经肌肉阻滞（发生率较高），口周、面部、四肢麻木；③过敏性反应、过敏性休克；发生率不高，但死亡率高，皮试阳性率不高。④少见肾毒性庆大霉素（gentamicin）【抗菌谱】对G-杆菌，金葡菌敏感；氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药（价格便宜、疗效确实）【临床应用】①、合用β-内酰胺类---严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染，肠球菌、G-杆菌或铜绿假单胞菌所致的心内膜炎。②、合用羧苄西林---铜绿假单胞菌感染。③、合用甲硝唑或氯霉素---盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染。④、尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备。⑤、眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染。【不良反应】1、耳毒性，以前庭损害为主；2、可逆性肾损害也多见；3、偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。●前庭功能损害耳蜗神经损害肾毒性神经肌肉阻滞妥布霉素特点：1、抗菌活性不及庆大霉素相似，2、但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍。�3、用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素。卡那霉素特点：1、与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效；2、耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3、临床少用，可作为二线抗结核药。阿米卡星（丁胺卡那）特点：1、氨基糖苷类中抗菌谱最广，对结核、铜绿假单胞菌均有效；2、对钝化酶稳定，不易产生耐药性；3、用于肠杆菌及铜绿假单细胞菌所致的感染，亦可作为二线抗结核药与其它药物联合用于结核病的治疗；4、不良反应：耳毒性明显奈替米星特点：1、对G-菌包括肠杆菌及铜绿假单胞菌均有良好抗菌作用；2、对G+球菌的作用强于其它氨基糖苷类；3、对多种钝化酶稳定，不易产生耐药性，与其它药物无交叉耐药；4、不良反应最轻，耳毒性、肾毒性发生率较低，症状轻微。【氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较】药物对灭活酶稳定性过敏反应耳毒性肾毒性N-M接头阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++奈替++++++？1、氨基糖苷类抗菌机理2、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应3、神经肌肉麻痹的抢救措施4、过敏性休克的抢救措施5、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成（全过程）耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应新斯的明+钙剂葡萄糖酸钙+肾上腺素链霉素【小结】6、一般G-杆菌感染首选7、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选8、抗菌谱最广的氨基糖苷类9、毒性最小的氨基糖苷类10、毒性最大的氨基糖苷类庆大霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星新霉素