西医药理学第八章 镇静催眠药

2020/1/20药物代谢动力学1[基本概念]第八章镇静催眠药是一类对CNS具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。随着剂量的增加，依次产生镇静催眠抗惊厥、抗癫痫麻醉死亡2020/1/20药物代谢动力学2常用镇静催眠药的分类(1)苯二氮䓬类：如地西泮（安定）(2)巴比妥类：如苯巴比妥(鲁米那）(3)其他：如水合氯醛2020/1/20药物代谢动力学3根据作用时间的长短分为三类：长效类：地西泮（diazepam，安定，valium）、氟西泮、氯氮卓中效类：硝西泮、氟西泮短效类：三唑仑、艾司唑仑、奥沙西泮第一节┃苯二氮䓬类苯二氮䓬类（benzodiazepines，BZ）是目前最常用的镇静催眠药。2020/1/20药物代谢动力学4【体内过程】1、口服吸收良好，肌注吸收慢而不规则，i.v可快速显效；2、蛋白结合率高，地西泮99%。脂溶性高—易通过bbb，脑脊液中药物浓度约与血浆游离药物浓度相等3、经肝代谢，大多代谢产物，具母体相似活性。经肾排泄，也可经胆汁和乳汁排泄，t1/2约为30-60h2020/1/20药物代谢动力学5【作用和应用】1.抗焦虑小于镇静量即可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。部位:边缘系统治疗各种原因所引起的焦虑症，为首选药。2020/1/20药物代谢动力学62.镇静催眠（取代巴比妥类药物）首选作用明显，缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间。部位:脑干网状结构上行激活系统特点：①对快动眼睡眠（REMS)影响小，反跳现象、依赖性轻；②无酶诱导作用，耐受性轻；③治疗指数高，安全范围大，不引起麻醉；④引起的嗜睡、运动失调等不良反应轻。另:麻醉前给药、心脏电复律术或内窥镜检查前给药（产生暂时性记忆缺失）2020/1/20药物代谢动力学71.快动眼睡眠（REMS）又称快波睡眠(FWS):促进精力（脑细胞）恢复,神经系统正常发育，做梦,睡眠浅。2.非快动眼睡眠（NREMS）1、2、3、4期慢波睡眠(SWS):促进生长和体力（肌细胞）恢复，睡眠深。生理睡眠2020/1/20药物代谢动力学8目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制REMS，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮䓬类影响较小，故为首选。2020/1/20药物代谢动力学93.抗惊厥抗癫痫临床上用于治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果（地西泮静注为首选药）。2020/1/20药物代谢动力学104.中枢性肌肉松弛抑制脊髓多突触反射肌松作用不影响正常活动。临床上用于大脑麻痹患者、脑血管意外和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。2020/1/20药物代谢动力学11【作用机制】BZ+BZ-RBZ+BZ-R复合物↓促GABA与GABA-R结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ通道内流↑↓细胞膜超极化2020/1/20药物代谢动力学12BZ-RGABA-R巴比妥类结合位点Cl－GABA2020/1/20药物代谢动力学13GABA受体是一个大分子复合体，为受体-门控cl-通道。在cl-通道周围有5个结合位点，既GABA、BZ、巴比妥类、印防己毒类和神经甾体化合物2020/1/20药物代谢动力学14【不良反应】1.CNS反应：头昏、嗜睡、淡漠，共济失调，驾驶员等机械操作人员操作时禁用2.耐受性、依赖性：长期用药可产生耐受性。国内最新统计资料（04年10月21日）：长期应用地西泮者80%产生依赖性，突然停药可出现戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤）2020/1/20药物代谢动力学153.致畸，妊娠前3个月的孕妇禁用4.急性中毒该类药毒性很小，一般不会危及生命。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死。急性中毒致呼吸和循环抑制，可用苯二氮䓬类受体阻断药氟马西尼（flumazenil）解救【禁忌症】青光眼、重症肌无力、6个月以下婴儿禁用，孕妇、哺乳妇忌用。2020/1/20药物代谢动力学16第二节巴比妥类药巴比妥类为巴比妥酸的衍生物，母核巴比妥酸本身并无中枢作用,主要药物有苯巴比妥（phenobarbital,鲁米那，luminal）、异戊巴比妥（amobarbital）、司可巴比妥（secobarbital）、硫喷妥钠（thiopentalsodium）。2020/1/20药物代谢动力学17分类类别药物维持时间显效时间长效巴比妥、苯巴比妥6－8h30－40m中效戊巴比妥、异戊巴比妥3－6h15－30m短效司可巴比妥2－3h15m超短效硫喷妥钠0.25h立即脂溶性依次增高体内过程：脂溶性2020/1/20药物代谢动力学18【作用机制】巴比妥类在GABAA受体-Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体的结合，通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。镇静催眠剂量：抑制脑干网状结构上行激活系统2020/1/20药物代谢动力学19BZ-RGABA-R巴比妥类结合位点Cl－GABA2020/1/20药物代谢动力学20【作用及应用】1.镇静、催眠因本类药物的安全性远不及BZ类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用。2.抗惊厥用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。一般：im苯巴比妥钠严重：im或iv异戊巴比妥钠3.抗癫痫含有苯环者，如苯巴比妥，可抗癫痫。常用于癫痫大发作及持续状态。2020/1/20药物代谢动力学214.麻醉和麻醉前给药①硫喷妥钠用于诱导麻醉、小手术时的静脉麻醉。②长、中效类可用于麻醉前给药，以消除紧张情绪，但不如苯二氮䓬类。5.增强中枢抑制药的作用镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用可增强后者的作用。如去痛片。2020/1/20药物代谢动力学22【不良反应】•后遗效应:服用催眠剂量的药物次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振和定向障碍，亦称宿醉（hangover）反应•耐受性：苯巴比妥为药酶诱导剂+神经适应性•依赖性:精神+躯体依赖，突然停药出现戒断症状•抑制呼吸中枢：过量、iv过快2020/1/20药物代谢动力学23急性中毒：一次服用催眠剂量的10-20倍可引起，70年代美国因用药致死的人中有3/4是应用巴比妥类药物造成的，表现为昏迷、呼吸深度抑制，血压下降、体温降低、休克和反射消失。呼吸衰竭是致死的主要原因。2020/1/20药物代谢动力学24（1）排除毒物洗胃导泻（用Na2S04）禁用MgSO4NaHCO3碱化尿液血液透析法解救措施：（2）对症治疗：吸O2，输液，升压药等。2020/1/20药物代谢动力学25水合氯醛的特点•具有镇静催眠、抗惊厥作用•不缩短快波睡眠，无反跳现象•对胃刺激性大•灌肠用于抗惊厥2020/1/20药物代谢动力学26思考题1.常用的镇静催眠药包括哪几类？最常用的是哪一类？2.地西泮的药理作用和临床应用主要包括哪几个方面？其在镇静催眠方面有何特点？3.巴比妥类药随剂量的增大，可依次出现哪些作用？常用作抗癫痫和静脉麻醉的药物各是哪个？4.试述巴比妥类药急性中毒的表现及致死的主要原因。解救的主要措施包括哪些？2020/1/20药物代谢动力学27“世界睡眠日”人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过的，五天不睡眠人就会死去，可见睡眠是人的生命多么重理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。现代社会生活节奏快，压力大，以及夜生活、饮酒等不良生活习惯，都会引发睡眠障碍。患者平时会表现出紧张焦虑，甚至偏执的倾向。另外，没有健康的睡眠还会产生不少社会问题。据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。国际精神卫生组织主办的全球睡眠和健康计划于2001年发起了一项全球性的活动——将每年的3月21日，即春季的第一天定为“世界睡眠日”。