他汀类药物临床应用及安全性

他汀类药物的临床应用及安全性一，他汀的作用机制•他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。•他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS他汀:HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶抑制剂减少肝脏胆固醇的合成HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂LDL的代谢和清除增加VLDL转化成LDL的量减少LDL受体上调VLDL的产生减少TC,LDL-C和TG减少他汀类药物作用机制二，他汀类药物六大功能•1，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。•2，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。二，他汀类药物六大功能•3，他汀可以通过降低血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。二，他汀类药物六大功能•4，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。•5，他汀可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。•6，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低1%，心血管死亡率将下降2%。降低LDL-C稳定/逆转斑块降低事件内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病↓50%长期阿司匹林冠心病↓1/5综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治重心降压降胆固醇抗血小板收缩压↓10mmHg冠心病↓1/6TC↓1mmol/L冠心病↓1/4既往他汀循证重心：探讨降低LDL-C与事件关系KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435他汀17年循证历程：奠定了心血管病药物治疗的基石地位•扩大了他汀应用人群–ACS，老年人，糖尿病，高血压他汀vs.安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗P=安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例％TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀筛查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)冠心病患者积极他汀治疗已成趋势冠心病患者LDL-C水平：lowerisbetterKasteleinJJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21.三大药物防治卒中ASASPRACL研究之后，他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石Antiplatelet抗血小板药Statins他汀Antihypertensive降压药Stroke.2007;38:1110-1112所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物NCEPATPIII（2001,2004）ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADAStandardsofMedicalCareinDiabetes–2008AHA/ACC（2006）AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）–PrimaryPreventionofIschemicStroke−GuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极危险等级LDL-C治疗目标值mg/dL（mmol/L)TC治疗目标值mg/dL（mmol/L)低危:（10年危险性5%）LDL-C160(4.14)TC240(6.20)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C130(3.37)TC200(5.17)高危:1)冠心病或其等危症(糖尿病)2)10年危险性10-15%LDL-C100(2.59)或LDL-C降低幅度30-40%TC160(4.14)极高危:1)急性冠脉综合征（ACS)2)缺血性心血管疾病(CHD)+糖尿病LDL-C80(2.07)或LDL-C降低幅度40%TC120(3.10)其它缺血性卒中/TIA（除外心源性卒中）缺血性卒中/TIA，伴以下任一危险因素：•颅内外动脉粥样硬化•糖尿病•冠心病•代谢综合征•持续吸烟缺血性卒中/TIA，属于以下任一种情况：•有动脉-动脉栓塞证据•有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述2.1mmol/L（80mg/dl）强化立即启动标准2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C值危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度40%《中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.动脉粥样硬化人群多项指南一致推荐：所有CHD患者都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平2006ESC稳定性心绞痛指南•所有CHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在胆固醇水平正常的患者中也显示了获益2007中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南•所有CHD和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗2010中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南•所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀治疗，且无需考虑胆固醇水平。2007ACC/AHAUA/NSTE-MI指南•所有无禁忌症的UA和NSTEMI患者，包括血管重建术后患者，无论其基线LDL-C水平，都应使用他汀治疗2008ESC持续STEMI管理指南•所有无禁忌症的STEMI患者，无论其基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗稳定性CHDUA/NSTEMISTEMI对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低总死亡率TopolEJ，2004新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。——TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564三，他汀的分类•目前市场上常见的包括：氟伐他汀(来适可）普伐他汀（普拉固、美百乐镇）辛伐他汀（舒降之辛可新达苏）阿托伐他汀（立普妥阿乐）现在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同剂量的上述药物降LDL作用逐渐增强他汀类药物达峰时间他汀达峰时间(h)辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀420.5～11～1.51～23～5他汀类药物消除半衰期(t1/2)他汀t1/2（小时）阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀0.5～2.314（20～30）31.3～2.8419(13～20)瑞舒伐他汀大部分他汀类药物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可•胆固醇合成高峰在夜间。•多数他汀半衰期2-4小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆盖夜间胆固醇合成的高峰。•阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗HMG-CoA还原酶抑制效应，作用时间长达（20--30小时）。每24小时服药一次，经5个半衰期后血药浓度达到稳态，任何时间服用，血药浓度维持不变•阿托伐他汀的药效不受食物的影响他汀类药物代谢途径洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C19活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出硫酸化为无活性产物从肾排出P蛋白水平相互作用中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2各他汀不同剂量降脂疗效比较：药物5mg10mg20mg40mg80mg立普妥®31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀——21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%——*——*辛伐他汀23%27%32%37%42%#不同剂量他汀降LDL-C幅度比较11.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀产品说明书3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.#AtoZ研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议3X主要他汀稳定/逆转斑块的研究研究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响ASAP阿托伐80mgvs.辛伐40mgCIMT2年逆转ARBITER阿托伐80mgvs.普伐40mgCIMT1年逆转GAIN阿托伐平均32.5mgvs.常规IVUS1年稳定ESTABLISH阿托伐20mgvs.常规IVUS6个月逆转REVERSAL阿托伐80mgvs.普伐40mgIVUS18个月阻断进展METEOR瑞舒伐他40mgvs.安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身对照）IVUS2年逆转他汀类药物终点事件循证证据比较二级预防ACS二级预防CHD一级预防卒中立普妥MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSC