5 药物相互作用总结

滨州医学院药学院王垣芳2基本内容12药物相互作用的定义与分类药物相互作用的机制有害药物相互作用的预测与临床对策33第一节药物相互作用定义与分类4一、药物相互作用定义狭义上•是指2种或2种以上的药物同时或相继使用时产生的不良影响，即药效降低甚至消失，或毒性增加。广义上•是指同时或相继使用2种或2种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一种或几种药物作用（强度、时间、性质）发生改变的现象。对患者的影响：有益，无关紧要，有害5•objectdrug•是指药效发生变化的药物。•precipitatingdrug•是指促使另一种药的药效发生变化的药物。目标药药物相互作用对interactionpair促发药有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药，如苯妥英钠。6按发生机制分类按严重程度分类按发生概率分级二、药物相互作用分类7（一）按发生机制分类1、药剂学相互作用：是指药物制剂在进入可利用状态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物的作用。2、药动学相互作用：是指药物之间在体内过程的任一环节发生相互作用，从而影响药物在血浆或其作用靶位的浓度，最终使其药效或ADR发生相应改变。3、药效学相互作用：2种或2种以上的药物作用于相同或不同受体，产生协同、相加或拮抗作用，对药物的血浆或作用靶位的浓度无明显影响。有的药物相互作用是通过多种机制产生。8（二）按严重程度分类1、轻度相互作用：药物联用造成的影响不大，无需改变治疗方案。2、中度相互作用：药物联用造成确切的不良后果，但仍可在密切观察下使用。如INH+RFP3、重度相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要重新选药，或改变剂量和给药方案。如：肌松药+氨基糖苷；阿司咪唑+红霉素9（三）按发生概率分五级肯定definite很可能probable可能possible可疑doutful不可能impossible根据已发表的临床研究或体外研究、病例报告、临床前研究等文献结果进行判断。10第二节药物相互作用的机制药剂学相互作用药动学相互作用药效学相互作用药物与食物间的相互作用11一、药剂学相互作用药物在体外配伍时发生理化反应，使药物疗效降低甚至消失或毒性增加，称为配伍禁忌(incompatibility)。原因：药物与药物、或药物与溶剂、赋形剂之间发生理化反应，属于体外药物相互作用。静脉滴注时尤应注意！机制：溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。121、溶剂改变药剂学相互作用机制注射液的溶剂多用注射用水，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如氢化可的松溶液+KCl溶液→氢化可的松沉淀红霉素粉针剂+NaCl或GNS→沉淀。(先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀)2、pH值改变3、生成新的化合物4、药物混合的顺序5、离子作用131、溶剂改变药剂学相互作用机制pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如:硫喷妥钠(偏碱)+GS(偏酸)→沉淀VitC+氨茶碱→沉淀,疗效↓琥珀胆碱(pH3.0-4.5)+硫喷妥钠(碱性)→琥珀胆碱水解、失效2、pH值改变3、生成新的化合物4、药物混合的顺序5、离子作用141、溶剂改变药剂学相互作用机制CaCl2+NaHCO3→CaCO3↓2、pH值改变3、生成新的化合物4、药物混合的顺序5、离子作用151、溶剂改变药剂学相互作用机制有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：氨茶碱+四环素/菸酸→沉淀氨茶碱+输液+四环素/菸酸→澄明2、pH值改变3、生成新的化合物4、药物混合的顺序5、离子作用161、溶剂改变药剂学相互作用机制一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。如β-内酰胺类+氨基糖苷类琥珀胆碱(pH3.0-4.5)+硫喷妥钠(碱性)2、pH值改变3、生成新的化合物4、药物混合的顺序5、离子作用21二、药动学相互作用机制（一）影响药物的吸收（二）影响药物的分布（三）影响药物的代谢（四）影响药物的排泄221、胃肠pH值的影响影响药物溶解度：需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。影响药物解离度：抗酸药可使弱酸性药物（如水杨酸类、青霉素类、巴比妥类）的解离度增大，应分开给药（间隔2~3h）。（一）影响药物的吸收多见于口服23（一）影响药物的吸收2、胃肠运动的影响改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速度和程度：促进或抑制胃排空的药物→目标药吸收速度↑或↓胃肠蠕动快→药物起效快，但在小肠吸收不全；相反，胃肠蠕动慢→药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。24（一）影响药物的吸收3、结合与吸附的影响多价金属离子+四环素类、喹诺酮类→络合物阴离子交换树脂与酸性药物亲和力强；吸附剂与抗生素同服可明显减少吸收。注意：上述情况服用时应间隔2~3h以上。25（一）影响药物的吸收4、对肠吸收功能的影响•细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。5、肠道菌群的改变•地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加1倍。26（一）影响药物的吸收6、注射给药时对药物吸收的影响：肾上腺素+普鲁卡因7、吸入给药时对药物吸收的影响：第二气体效应（secondgaseffect）：同时吸入高浓度气体（如N2O）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓度气体时快；高浓度气体称为第一气体，低浓度气体称为第二气体，故称第二气体效应。机制：高浓度气体使低浓度气体在肺泡产生浓缩效应。27案例一分析下面处方是否合理？RpPPA片0.25g×10sig.0.5gbidpo普鲁本辛片15mg×10sig.15mgprnpo吗丁啉片10mg×30sig.10mgtidpo28分析与处置普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时4小时后可重复1次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。因此，建议两药服用时间间隔4小时以上。29案例二分析下列处方是否合理？Rp硫酸亚铁片0.3×100sig.0.3tidpo维生素C片0.1×20sig.0.1tidpo左氧氟沙星胶囊0.1×24sig.0.3bidpo30分析与处置不合理。硫酸亚铁与喹诺酮类药物同服可相互影响吸收。应间隔2~3h以上服用。311、竞争血浆蛋白结合部位近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用并不产生严重的临床后果。因为：置换→目标药游离型浓度↑→分布及消除比例也↑，故仅引起血药浓度短暂波动。保泰松+华法林→抗凝作用↑、出血。（二）影响药物的分布32现在研究认为：华法林是R和S两种异构体的混合物，S异构体的活性比R异构体强5倍；保泰松：①竞争置换→华法林游离型浓度↑②抑制S异构体代谢，促进R异构体代谢→血中S异构体比例↑332、改变组织分布量（1）改变组织血流量：缩血管药或扩血管药减少或增加肝肾血流（2）组织结合点上的竞争置换：奎尼丁与地高辛竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加1倍。（二）影响药物的分布34（三）影响药物的代谢药物代谢过程中的药物相互作用发生率占药动学相互作用的40%，最具有临床意义。药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为细胞色素P450单氧化酶系(CYP)。CYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。35CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6现已查明CYP3和CYP2C与药物代谢有关；约有1/3药物可被CYP3A4代谢；CYP2D6和CYP2C酶活性和水平个体差异大。361、酶的诱导：酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言,酶诱导→目标药代谢↑→药效↓如:苯巴比妥\苯妥英钠酶诱导→华法林代谢↑↑→药效↓利福平酶诱导→环孢素、糖皮质激素代谢↑→药效↓少数情况,酶诱导→目标药代谢↑→药效↑或毒性↑.如:利福平诱导CYP2C9→环磷酰胺活化↑→药效↑利福平酶诱导→异烟肼乙酰化↑→肝毒性↑长期饮酒诱导CYP2E1→对乙酰氨基酚羟化↑→肝毒性↑（三）影响药物的代谢37（三）影响药物的代谢2、酶的抑制酶抑制→药物消除↓→血药浓度↑，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素：（1）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制→阿司咪唑代谢↓、心脏毒性↑（2）目标药是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由5种酶代谢（3）与能抑制多种CYP的药物合用：如西咪替丁，已报道有70多种药物与之合用后有不同程度的代谢↓酶抑制常导致药物作用↑或毒性↑，但也有例外：奎尼丁酶抑制→可待因生成吗啡↓→药效↓38（三）影响药物的代谢3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响肠道CYP：主要为CYP3A4，主要功能是参与肠道的首过消除。P-糖蛋白（P-gp）：是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞，主要功能是通过ATP供能外排进入细胞的异源物质。已知现有的90%以上的药物都可能是P-gp的底物。39（三）影响药物的代谢3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响目前认为,口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向：①被P-gp泵回肠腔②被肠道细胞中CYP代谢(首过消除)；③进一步吸收入门静脉。肠道CYP和P-gp共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。40（三）影响药物的代谢3、肠道CYP和P-糖蛋白的影响共同底物：维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、西柚汁共同诱导剂：利福平、苯巴比妥CYP3A4特异性抑制剂：咪达唑仑41患者，男，74岁，患慢性支气管炎多年，近日咳嗽、气喘、咯痰加重。患者自认为久病成医，未到医院就诊，便自行服用了红霉素和氨茶碱。服药后出现恶心、呕吐、心慌等症状，被家人紧急送往医院，经救治之后病情才稳定下来。请分析患者服药后出现上述症状的原因。实例42氨茶碱是治疗急慢性可逆性气道阻塞的基本药物，在呼吸系统疾病治疗中占有重要位置。但氨茶碱安全范围小，在体内消除个体差异大（半衰期个体差异达10倍），80％由肝脏代谢；氨茶碱经肝微粒体混合功能氧化酶代谢，红霉素酶抑制作用，使氨茶碱在体内消除减慢而导致蓄积中毒，出现如恶心、呕吐、心慌、震颤、抽搐，甚至心律失常。原因分析：43案例三分析下面处方是否合理？Rp格列吡嗪胶囊5mg×10sig.5mg早餐前30minpo氟康唑胶囊50mg×30sig.150mgqdpo44分析与处置此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。45案例四分析下面处方是否合理？Rp克拉霉素片0.25g×10sig：0.25gbidpo卡马西平胶囊0.1g×30sig：0.1gbidpo46分析与处置此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。471、改变尿液pH值碱化尿液→弱酸性药物肾排泄↑，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒酸化尿液→弱碱性药物肾排泄↑在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意义甚小。因为：只有小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。（四）影响药物的排泄48（四）影响药物排泄2、干扰肾小管分泌酸性药之间、碱性药之间相互竞争载体→排泄↓→药效↑\不良反应↑丙磺舒竞争性抑制吲哚美辛和青霉素自肾小管