23原发性骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化赵松颖概念原发性骨髓纤维化(idopathicmyelofibrosis,IMF)是一种克隆性干细胞病。常伴髓外造血(亦称髓样化生)，主要在脾、肝和淋巴结等，表现为幼粒、幼红细胞性贫血、骨髓干抽和脾脏显著肿大等特点，与真性红细胞增多症(PV)，原发性血小板增多症(EF)，慢性粒细胞白血病(CML)，均属于慢性骨髓增殖性疾病，之间可相互转化或合并存在。一、病因和发病机制IMF发病机制：正常细胞含G6PD同功酶A，有些为B，MF只有一种G6PD同功酶，提示来自一个干细胞克隆。增生血细胞释放PDGF、TGF-B----刺激原纤维细胞分裂和增殖。IMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是MF的代偿作用，是本病特有表现。二、临床表现本病中位年龄60岁，起病隐袭，进展缓慢，开始多无症状或有一些非常特异性症状，如乏力、体重下降、食欲减退、低热、出汗、腹胀及左上腹不适，脾肿大，甚至巨脾是本病最显著的体征。严重可出现骨痛和关节痛，晚期可有出血，血栓形成表现。少数因高尿酸并发痛风、肾结石；也有合并肝硬化（门静脉血栓---门脉高压）三、实验室检查（1）血常规:血红蛋白减少，呈轻度或中度正细胞正色素性贫血，早期少数患者有轻度红细胞数增高；白细胞多正常，约半数病例可增高，但极少超过60~70×109/L，少数病人白细胞总数减少；血小板多减少，少数病人明显增多；网织红细胞轻度增加（2％～5％）。中性粒碱磷酶积分增高，无Ph染色体（2）血涂片镜检，ALP染色:外周血出现幼红、幼粒细胞出现于90%以上的病例，以中幼及晚幼粒、红细胞为主。半数病例可出现原始、早幼粒细胞及红细胞。外周血成熟红细胞大小不等及畸形，出现异形的泪滴样红细胞是IMF(纤维化期)的一个重要的特征性的血象，还可见到椭圆形，靶形或多嗜性红细胞。血片中还可见巨大畸形的血小板，伴异常颗粒，偶见巨核细胞碎片。（3）骨髓穿刺及活检：骨髓穿刺多为干抽，骨髓增生多数减低，造血细胞明显减少，非造血细胞可增多。骨髓活检：网状纤维细胞及胶原纤维细胞明显增生，严重可见骨质增生。肝脾：有髓外造血灶。所谓干抽是指，因患者骨质坚硬，虽多次更换部位穿刺，仍不易抽得骨髓液的现象。（4）骨髓X线检查：约70％患者有骨硬化表现；骨质致密度呈现不均匀性的增加，并伴有斑点状透亮区，外观呈毛玻璃状，骨小梁变粗或模糊，分界消失，骨膜增厚骨髓腔狭窄。多见于胸骨、肋骨、锁骨、股骨、肱骨、脊柱、骨盆。（5）细胞遗传学检查（ph¹）:有些病人可见染色体异常，但Ph1染色体阴性。（6）其他：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素B12可增高。血沉可轻度增快，基础代谢率可增高。四、诊断（1）体检发现:皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，肝脏轻度或中度肿大，淋巴结肿大不明显。晚期可有出血、下肢浮肿等体征。（2）外周血可有贫血，涂片可见幼红、幼粒细胞、泪滴样红细胞（3）骨髓多次“干抽”或是“增生低下”。（4）肝脾、淋巴结病理显示：巨核细胞，粒细胞，红细胞等髓外造血现象.（5）骨髓活检病理显示：胶原纤维或/和网状纤维明显增多是确诊骨髓纤维化的主要依据。上述标准必须具备第5项，加上其它4项中任2项，并能排除继发行骨髓纤维化者，可诊断。五、鉴别诊断（1）骨髓增殖性疾病：如慢粒（CML）、真红（PV）及原发性血小板增多症（ET）可继发骨髓纤维化，表现为脾大、骨髓干抽、骨髓活检网状纤维明显增生等，但CML、PV、ET都有各自的特点，在转变为MF之前易于鉴别。（2）伴骨髓纤维化的疾病：如癌转移、炎症反应、骨病、慢性放射病等可有骨纤的临床表现，但只要注意原发病就不难鉴别。（3）慢性肝病合并肝硬化，肝纤维化，脾功能亢进或原因不明巨脾应反复检测血象，可及时行骨髓穿刺及活检明确诊断六、治疗综合治疗目的是改善骨髓的造血功能，减轻贫血，出血及脾肿大的程度和症状，如无明显临床症状可仅观察不用治疗。（1）一般治疗：严重贫血者定期输注红细胞，纠正贫血；感染者应用抗生素治疗；预防高尿酸血症可用别嘌呤醇200mg，2次/d，口服。（2）小剂量反应停和激素：反应停50mg/d，泼尼松30mg/d，3个月（3）雄激素：康力龙2mg，3次/d，口服；丙酸睾丸酮100mg，肌注，1次/d或3次/周；达那唑，200mg，3次/d，口服。需用3~4月以上才能见效。目的：促进幼红细胞分化，成熟，及改善骨髓造血功能。（4）化疗：羟基脲1.0～1.5g/d，口服。需密切监测血象，脾脏缩小、白细胞、血小板降至正常时减为维持量或停用。（5）维生素D衍生物：骨化三醇0.5-1.0ug，口服，有抑制巨核细胞增殖，促进纤维组织逆转的作用。但该类药物可引起血钙浓度增高，需定期监测血钙血磷浓度。（6）少数可切脾切脾指征：①脾大产生机械压迫或疼痛，或反复梗塞；②严重溶血，难治性贫血和/或顽固性血小板减少；③并发门静脉高压，曾有食道静脉破裂出血的患者。脾切除禁忌症：骨髓造血严重低下。此外，切脾术后血小板可能继发增加，也可致肝脏迅速肿大伴有疼痛，亦必须考虑。七、治疗标准（1）好转：无临床症状，脾比原有大小缩小1/2以上，血红蛋白、白细胞、血小板达正常范围。外周血无幼粒红细胞，骨髓增生正常。（2）进步：临床症状有明显改善，脾较疗前缩小，但不到原来1/2，血红蛋白、白细胞、血小板至少1项达正常范围。外周血幼粒、幼红细胞较疗前减少1/2以上。（3）无效：未达进步标准者。八、预后中位生存期5年近20%演变AL。死因严重贫血、心衰、出血、感染。