糖尿病治疗――三重奏到八重奏

从三重奏到恶兆八重奏:新的2型糖尿病治疗模式三重奏胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖摄取减少肝糖生成增加2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰岛素介导葡萄糖摄取(mg/m2•min)300250200150100DeFronzo&FelberDiabetes37:667-687,1988Metabolism39:1068-75,1990OGTT期间血浆胰岛素均值(µU/ml)OGTT期间血浆血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素2型糖尿病β细胞功能衰竭的自然病程β-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究受试者例数NGT318IGT259T2DM201受试者分为:非肥胖ifBMI30kg/m2肥胖ifBMI30kg/m2Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia47:31-39,2004;JCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006研究方法:OGTT和胰岛素钳夹VAGESstudy:VeteransAdministrationGeneticEpidemiologyStudyIGT160180200160180200IGT血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）04812葡萄糖AUC(mmol/L120min)04812胰岛素AUC(pmol/L120min)CONCONT2DMQ1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DMIGTOGTT期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数(DISPOSITIONIndex处置指数)302010040∆INS/∆GLU÷IR非肥胖NGT肥胖组2-小时血糖(mg/dl)T2DM6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性Ln∆I/∆G÷IR(ml/min•kgFFM)Ln2h-血浆葡萄糖(mg/dl)r=0.91p0.00001T2DMIGTNGTIGT(HBA1c=5.9%)IGT…………7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM………12.6%糖尿病周围神经病变(%):在IGT人群发病率…………5-10%DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,2008IGT人群微血管并发症发病率糖尿病视网膜病变(%):小结●具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗●β细胞功能丢失~80%●糖尿病视网膜病变发病率~10%IGT个体:2型糖尿病β细胞衰竭的预防●必须早期干预(IGT/IFG)●应该针对已知的促进β细胞衰竭的病理机制进行干预2型糖尿病的发病机制高血糖胰岛素分泌受损葡萄糖摄取减少肝糖生成增加胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态基础HGP(mg/kg•min)2.82.42.01.6p0.001对照T2DM2型糖尿病基础肝糖生成(HGP):与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系DeFronzoetal,Metabolism38:387-395,1989基础HGP(mg/kg•min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p0.001对照胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少T2DM全身葡萄糖摄取(mg/kg•min)对照07654321DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖摄取(mg/kglegwtpermin)时间(分钟)1801401006040840对照糖尿病脂解作用增强IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysis高血糖协调的四重奏葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少肝糖生成增加IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysis不协调的四重奏胰岛素分泌减少脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少高血糖Hyperglycemia2型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案胰岛素分泌受损高血糖DPP-IV抑制剂磺脲类二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类GLP-1类似物噻唑酮类二甲双胍脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少常规治疗平均HBA1c(%)时间(年数)格列苯脲9876003691215UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响MedianHBA1c(%)Time(years)格列苯脲二甲双胍9876003691215常规治疗UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:HbA1C降低1%时糖尿病相关并发症危险的降低情况Stratten,BMJ321:405,2000微血管并发症心梗中风-37%**-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低(%)0153045UKPDS:二甲双胍对糖尿病并发症的影响危险降低(%)微血管并发症心梗中风死亡29%39%41%42%心血管危险因素心血管危险因素二甲双胍1.高血糖2.高甘油三酯血症3.高胆固醇血症4.肥胖5.高胰岛素血症6.胰岛素抵抗7.1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）8.内皮功能异常二甲双胍的作用机制:临床观察15010050040200*p0.01*p0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响葡萄糖代谢(mg/m2permin)血浆胰岛素(I)浓度(mU/ml)M/I比率之前之后之前之后之前之后7.55.02.50肝脏葡萄糖输出(HGP)二甲双胍治疗前二甲双胍治疗后2型糖尿病正常对照HGP(mmol/kgmin)糖原分解糖原合成151050P0.01二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化&激活血浆葡萄糖&甘油三脂乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性类固醇调控单元结合蛋白-1(SREBP-1)表达肝脏基因表达肝脏游离脂肪酸(FFA)/极低密度脂蛋白(VLDL)合成肝糖输出-2-101HbA1c的改变(%)时间(年数)012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列齐特PERISCOPE(n=181)磺脲类格列美脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲磺脲类磺脲类Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列齐特磺脲类控制血糖的持续性-2-101HbA1c的改变(%)时间(年数)0123456PIOPIO吡格列酮Rosiglitazone罗格列酮噻唑酮类控制血糖的持续性Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIOPERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO艾塞那肽(BYETTA)开放标签延长期基线HbA1C=8.3%艾塞那肽对HbA1c的疗效时程时间按(周数)DHbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5安慰剂-对照试验艾塞那肽-10mgbid安慰剂Dataonfile,AmylinPharm艾塞那肽10mgbidDeFronzoetal,DiabetesCare28:1092-1100,2005艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平的影响可评价的餐耐量队列血浆葡萄糖(mg/dL)–30周-30309015010015020025010µg艾塞那肽安慰剂时间(分钟)血浆葡萄糖(mg/dL)–0周-303090150100150200250进餐艾塞那肽或安慰剂血浆胰岛素(µU/mL)–30周-3030901500153045基线体重220lbs215lbs220lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰剂BID(N=128)艾塞那肽5mcgBID(N=128)艾塞那肽10mcgBID(N=137)开放标签延长期安慰剂-对照试验时间(周)D体重(lbs)艾塞那肽对体重的影响IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysis高血糖精萃的五重奏肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少肝糖生成增加脂解作用增强葡萄糖摄取减少IGT和T2DM患者餐后GLP-1水平降低Toft-NielsenMetal,JCEM86:3717-23,200120151050060120180240时间(分钟)GLP-1(pmol/l)********正常糖耐量T2DMIGT进餐P0.012型糖尿病的GLP-1和GIP反应T2DM患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽(GIP)水平增加JonesIRetal,Diabetologia32:668-677,1989210012040080GIP(pmol/l)T2DM对照*时间(分钟)P0.05-0.01***IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysis高血糖尖锐参差的六重奏葡萄糖摄取减少脂解作用增强肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛–a细胞胰高血糖素分泌增加肝糖生成增加IncreasedHGPHyperglycemiaETIOLOGYOFT2DMDEFN75-3/99DecreasedGlucoseUptakeImpairedInsulinSecretionIncreasedLipolysis肝糖生成增加高血糖葡萄糖摄取减少脂解作用增强肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛–a细胞胰高血糖素分泌增加隔裂的七重奏葡萄糖重吸收增加SGLT1SGLT2(钠葡萄糖共转运蛋白-2)肾脏对葡萄糖的处理(180L/天)(900mg/L)=162g/天10%90%葡萄糖无葡萄糖S1S3人体肾脏近端肾小管细胞的钠葡萄糖共转运蛋白-(2SGLT2)mRNA和蛋白水平增加对照T2DMAMG摄取0500100015002000CPM*Rahmouneetal,Diabetes54:3427-34,2005*P0.05-0.01SGLT2蛋白012345对照T2DM*SGLT2mRNA对照T2DM0246标准化的钠葡萄糖转运蛋白水平*增加倍数AMG=甲基-a-D-[U14C]-吡喃葡萄糖苷；CPM=countsperminute(每分钟計數)达格列净(DAPAGLIFLOZIN)增加尿糖排泄降低HbA1c:一项剂量范围试验受试者389例未接受过药物治疗的2型糖尿病患者HbA1c7.0%研究设计12周双盲安慰剂对照观察指标(i)达格列净:2.5,5,10,and50mg/day(ii)二甲双胍XR:1500mg/day(iii)安慰剂空腹血糖FPG,餐后血糖PPG,HbA1cListJetal,ADA,SanFranciscoJune2008达