保健食品研发程序和如何撰写研发报告

保健食品研发程序和如何撰写研发报告北京中医药大学教授夏开元2011年10月北京当前我国保健食品：*低水平重复产品逐渐被淘汰*产品研发逐渐成为首要竞争手段*产品更新换代的周期缩短*中小企业密集、投资过亿元企业小于2%*产品研发投资远低于销售额的10%从事保健食品生产和经营企业应改变重销售、轻研发（不研发）的倾向。求真务实地作好产品研发工作，写好研发报告，完成产品申报注册。一、研发程序（一）立项调研1.技术可行性论证：在初步确定产品功能、配方与工艺等基础上进行下列事项论证：①产品的科技水平、先进性及特点（在同类产品中）。②原料及辅料供应与标准。③生产场地和条件（GMP要求）。2.经济可行性①市场预测（消费人群定位）。②成本核算。③社会与经济效益预测。（二）产品试制工作内容包括：从选定的功能，确定产品的配方，由配方选定原料、辅料。制定企业标准，确定产品的功效/标志性成分，确定产品工艺流程及细则。进一步选定剂型。完成产品的“初样”，做必要的体外科学实验，和相应功能和毒理学摸底，以及人体试食试验等，理化指标和卫生学检测以保证产品的安全性、有效性和科学性。其重点应放在产品申报不可更改的配方（原料）研究和工艺研究上。（三）产品研发的必要过程①查阅文献（文献综述）和市场调研（数字化说明）。②确定产品的设计思想和实施（独立或协作）。③探索性实验与产品试制（初样）。④中试（正样）在此过程中逐步完成应申报的各种文件。⑤扩大生产规模（产品），产品申报并提交研发报告和包装样稿和所规定的一系列申报资料和文件。二、研究报告的有关政策法规（一）研究报告为注册必备资料之一《保健食品注册管理办法（试行）》（2005.4）第20条规定：“申请人在申请保健食品注册之前，应作相应的研究工作。研究工作完成后，申请人应当将样品及其与试验有关的资料提供给国家食品药品监督管理局确定的检验机构进行相关的试验和检测。*现场视察提前进行，并取样（3批）取1批用于检测。（二）研究报告分为产品研发报告（规定功能）：应当包括研发思路、功能筛选过程及预期效果等内容。功能研发报告（新功能）：应当包括功能名称、申请理由、功能学检验及评价方法和检验结果等内容。无法进行动物试验或者人体试食试验的，应当在功能研发报告中说明理由并提供相关的资料。三、产品研究报告要求格式及内容按《保健食品注册申报资料项目要求（试行）》（2005.203号文件规定）：研发报告评审要求以下三项内容，即研发思路、保健功能、筛选过程和预期结果，缺一不可。（一）研发思路•预期达到的保健功能和科学水平•适宜人群情况在国内外调查分析•同类产品、类似产品在国内基本情况•本产品具有的特点和优势•举例说明（二）保健功能的筛选包括以下内容：•配方的筛选•对配方中原料、辅料的说明•说明产品主要功效成分的确定过程和依据•工艺路线设计、产品形态与剂型选择的科学性、合理性、可行性及依据下面分别叙述1.配方的筛选（1）拟定产品配方应根据申报者情况选择以下方式：①参照文献，或中医保健处方（不得沿用中成药处方）②参照名医保健方③参照地方流传保健食品处方④逐一筛选各药食两用或可加入品种的中药⑤选用新资源食品，菌类，提取物为原料的单一或复合产品⑥营养补充剂类产品⑦使用国外原料，组方工艺⑧自行拟定的处方和科研成果（2）详细阐述筛选方法、结果和依据•文献资料论证引用国内外权威刊物论文、中医药古藉文本（应注意论文由于实验条件不同，其中数据只能作参考）•临床资料论述规范性资料、地方多年保健经验小结和验方，以及各种药用植物（中药提取物原料的相关资料）可作参考•体外实验如用体外捕捉自由基实验评价产品抗氧化功能，以及生物酶、荧光试验等有较好说服力•自行进行的药理学实验（动物实验）和人体试食实验结果筛选并确定配方2.对配方中原料的说明•选用原料中：药用植物（中药）品种，应为药食同源或可加入品种及数量要求•说明选用中药（药用植物）的部位（如西洋参的地上或地下部分）。产地、炮制情况等•说明原料的功效和作用•说明各原料用量（不得超过药典治疗用量）•说明各原料配伍关系•说明对人体安全性的影响外购原料应由供货企业提供原料生产工艺流程和工艺细则，质量标准，文件一同并入申报产品的企标附录中。这里产生一个矛盾：即由于商业秘密，原料供应厂不可能把提取工艺和工艺流程全部提供给用户。因此，未获批准的保健食品的比例很大。这是由于原料厂提供的工艺文件不真实或工艺流程细节（提取工艺参数、所用关键设备等）不正确，而申报人或代理申报人，未能正确修正，以致不能批准。如购买95%原花青素（OPC）应为用大孔树脂提取，而提供工艺为50%酒精提取等。3、功效/标志性成分和质量标准（企标）企标的编制1.为规范性标准化资料，要求规范内容、项目和格式（应按GB/T1.1—2000标准化工作导则）2.规范化要素主要包括：1）范围和规范化引用文件（GB）2）技术要求：包括感官要求、理化指标（灰分、水分*、功效成份含量、Pb、As、Hg溶剂残留）、微生物指标3）试验方法（按GB标准）4）检验规则、包装、贮存、运输和保质期功效成分检测功效成分：具有明确化学结构和生物活性的单一或同类成分。其含量标志出产品的质量和纯度。各种中药功效成分不同。功效成分的分类：1.有较明确化学结构和生物活性的成分芦丁（槐花）绿原酸（金银花）人参皂苷、Re、Rg1（人参）川芎嗪（川芎）2.共生的同类结构的成分总黄酮、总蒽醌、总皂苷、总生物碱3.无法确定功效成分的中药珍珠、鸡内金、生地黄、龙眼等4.用标志性成分代替功效成分10—羟基癸烯酸（蜂王浆）检测方法：1.按《中国药典》规定方法2010年版，上册2.按保健食品检验与评价技术规范王光亚编，2003年版，卫生部出版广泛使用为UV（可见一紫外分光光反法）和HPLC（高效液相色谱）*关注点：1.单味中药，测试方法不同，含量不同通常用UV与HPLC方法，UV为测定多种成分（只要有可见和紫外吸收者）如测原花青素（OPC）修正技术规范用UV测定纯度为95%（测出为总花青素）HPLC测定纯度为60%（测出为功效成分3-4聚体）2.复方中药中多种成分的干扰如OPC与西洋参皂苷同在一配方中，二者会产生UV吸收峰重叠，用UV方法测试复方中OPC含量会偏高。4.工艺路线设计、产品形态与剂型选择的科学性、合理性、可行性及依据•拟定工艺流程：各步骤的技术参数和采用工艺的科学实验性•拟订相应剂型：剂型选择的合理性依据*关注点检测部门测定产品中的功效/标志性成分含量（mg/100g）为一“确定值”，可沿循工艺过程。根据中间体收率（%）计算出半成品（中间体）以及原始配方中所用生药材或提取物用量，同时对照药典生药治疗用量以进一步确定工艺与配方的真实性，许多企业由此不能被批准。提取方法及工艺流程机械粉碎保持形态超微粉碎超临界萃取（SFE）原料物理方法膜分离大孔树脂吸附分子蒸馏分离提取水提化学方法醇提双提（提取挥发油）生物学方法保健食品剂型颗粒剂固体型片剂胶囊剂型袋泡剂软胶囊液体型口服液糖浆及酒剂用正交试验方法确定提取中的工艺参数（举例）•××保健食品，主要成分为牛蒡子用正交设计优选其提取工艺：正交试验是在多因素存在时，确定其工艺参数的方法。如在提取中药中的溶剂浓度、用量，以及提取时间和次数等四个变数中，如何确定最佳工艺参数。①以牛蒡子苷为指标，确立牛蒡子苷的测定方法参考文献：孙文基等.《牛蒡子中牛蒡子苷及其甙元反相高效液相色谱法测定》.药学学报，1992，27（70）:549～551②牛蒡子提取方法筛选取牛蒡子药材60g，加8倍量熔剂，提取1h，2次，其结果如下：提取方法牛蒡子苷%水煮水煮醇沉70%乙醇回流3.734.075.48结论：70%乙醇回流工艺最佳。③醇回流正交实验扩展各参数变化试验水平A乙醇浓度%B回流次数C提取时间（h）D溶媒用量（倍）12350709012311.526810正交实验结果NOABCD牛蒡子苷%121234567891112223331231231231232313121233122313.775.795.914.734.935.854.064.794.593.935.645.645.035.266.21*3.574.414.99正交实验结果分析•本实验最佳工艺条件为根据上表得，A2B3C1D2即用70%乙醇提取3次，每次回流1h，加8倍量溶剂•中药复方也可以君药或主要成分中功效成分指标，用正交试验法也可以用其它方法，找出最佳工艺条件和参数。（三）预期效果1.产品投放市场后，对产品发展前景分析产品的科技含量、预测市场占有率、产品的价格定位以及消费人群定位2.对产品可能带来的社会效益和经济效益评估①针对的亚健康人群恢复健康的评估②解决就业人数③进行成本核算，计算预测销售额及上缴利税额④外销情况3.产品小试（初样）、中试（正样）及产品生产的小结4.提供产品配方及原料、工艺及工艺流程图，功效成分检测及企业标准等申报文件的编制情况。5.完成包装设计及说明书和产品数量并备有一定数量的样品6.其它文件和文献综述五、结束语科学研究是探索未知和展望未来的开拓性工作，它需要我们不懈的努力，付出艰辛的汗水。从事开发新产品和从事注册申报的人员，需要有广博的学识和实验能力，通晓法律、法规。能查阅中外文献。您们的工作是光荣的，关系到公司企业的兴衰，让我们共同作好研发工作写好研发报告。谢谢大家！