念珠菌血流感染

念珠菌血流感染的诊治思维Trichophyton发癣菌Microsporum小孢子菌Epidermophyton表皮癣菌Aspergillus曲菌Zygomytes结合菌Fusarium镰刀菌Histoplasma组织胞浆菌Blastomycas芽生菌Sporothrix孢子丝菌Coccidioides球孢子菌Cryptococcus隐球菌Trichospore毛孢子菌Candida念珠菌Dermatophyte皮肤癣菌Mold霉菌Dimorphicfung双相真菌Yeast酵母菌FUNGI真菌分类念珠菌血流感染的疾病背景芬兰1995-1999年发病率1.9/100,000人/年挪威1991-1994年发病率2.0/100,000人/年2001-2003年发病率3.0/100,000人/年冰岛1995-1999年发病率4.9/100,000人/年巴塞罗那2002-2003年发病率4.9/100,000人/年丹麦2003-2004年发病率11/100,000人/年爱荷华州1998-2001年发病率6.0/100,000人/年旧金山1992-1993年发病率7.1/100,000人/年亚特兰大1992-1993年发病率8.7/100,000人/年巴尔的摩1998-2000年发病率24/100,000人/年卡尔加里1999-2004年发病率2.8/100,000人/年1.PfallerMA,DiekemaDJ.ClinMicrobiolRev.2007Jan;20(1)133-63.2.李光辉.念珠菌血症的诊断和抗真菌治疗.中国感染与化疗杂志.2011;11(2):98-100.近20年来IFD呈明显增多趋势，念珠菌血症为住院患者最常见的IFD，其发病率在不同国家存在差异，发病率按人口统计为1.5-25/100,000人/年1,2念珠菌血症为ICU患者最常见的侵袭性念珠菌病-国外念珠菌血症为ICU患者最常见的侵袭性念珠菌病-国内我国近期开展China-SCAN研究对ICU中侵袭性念珠菌感染流调及现状进行调查：•我国ICU念珠菌血症占94.8%•致病菌以白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌为主1.GuoFQiuHetal.JAntimicrobChemother.2013Jul;68(7):1660-8.2.LiuWQiuHetal.JAntimicrobChemother.2014Jan;69(1):162-7.FungalInfectionsEpidemiology•真菌感染的发生率明显增加•免疫妥协宿主增加:•化疗•移植•HIV/AIDS增多，有效治疗使其生存延长•应用中心静脉导管增多•更强的免疫抑制剂应用•寿命延长,使处于高危的时间延长talMortality%HospitDelayingtheEmpiricTreatmentofCandidemiaAnIndependentRiskFactorforHospitalMortality20353025VariableORPMultivariateanalysisofindependentriskfactorsforhospitalmortality1224244815105095%CI1.244.052.09(1.18-1.31)0.001(2.14-7.65)0.028(1.53-2.84)0.018APACHEIIPriorantibioticsDelayinantifungaltherapyDelayinStartofAntifungalTherapy(hrs)Morrelletal.AntimicrobAgentChemother2005;49:3640.如何早期识别念珠菌血流感染的患者——屏障破坏+定植引起侵袭性念珠菌病最重要的高危因素侵袭性念珠菌病：定植+屏障破坏屏障破坏细胞免疫缺陷•广谱抗菌药物•念珠菌定植•屏障破坏•原发性免疫缺陷•AIDS•长时间严重粒缺•皮质激素•移植受者•营养不良–皮肤屏障–消化道屏障–呼吸道屏障–泌尿道屏障–粒缺侵袭性曲霉菌病：细胞免疫缺陷念珠菌血症的临床过程colonizationbarrierdisruptioncandidemiawide-spectrumAB•Neutropenia•Vascularaccess•GItractsurgery+emptyGI•UrinaryTract-manipulation•……ChronicdisseminationanydeeporgancanbeinvolvedAcutedissemination-fever,rash,arthralgia...如何早期识别念珠菌血流感染的患者——插管是导致屏障破坏的风险因素侵入性操作导致真菌感染的机制侵入性操作(如深静脉导管放置2周、气管插管、气管切开、留置尿管/胃管、腹腔引流管及胸腔引流管等)自然、局部机械防御机制被破坏1真菌感染的机会增加操作过程中被污染21.刘雪燕,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):31-322.杨亚梅,等.护理研究.2009;23(6):1631-1632屏障功能受损真菌易在管壁附着形成生物膜将真菌带入体内2解剖学屏障破坏增加ICU患者侵袭性真菌感染机率2004年12月-2005年11月10所医院ICU的318例重症脓毒血症患者发生侵袭性真菌感染的高危因素分析Guo-HaoXie,etal.CriticalCare.2008;12:R5.侵袭性真菌感染患者中存在该项高危因素的比例(%)78.9%82.2%93.3%56.7%54.4%0%20%40%60%80%100%n=71n=74n=84n=51n=49机械通气中心静脉插管留置导尿管动脉导管插入术全胃肠外营养导尿管生物膜形成3•致病机制包括定植于导尿管和(或)黏膜部位、逃避宿主防御系统、破坏宿主细胞，其中生物膜的形成最为关键1。•导尿管的插入可能损伤尿道黏膜,从而有利于细菌黏附1。•念珠菌通过导尿管上行感染是引起泌尿系感染最主要的方式2。留置导尿管为感染提供了一个平台1.曹江红,李光辉.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):385-388.2.JainM,etal.IndianJPatholMicrobiol.2011Jul-Sep;54(3):552-5.3.JacobsenSM,etal.ClinMicrobiolRev.2008Jan;21(1):26-59.广谱抗生素使IFD几率大大增加•广谱抗生素长时间应用可导致人体内菌群失调•广谱抗生素应用后中性粒细胞释放过氧化物酶减少，不能有效破环真菌菌丝细胞壁，导致人体抗真菌能力下降一项多中心回顾性研究，收集2008年至2009年全国16家医院共474例满足诊断标准的肺真菌病患者，肺真菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占34.6%（164/474），肺念珠菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占62.3%（101/162）。刘又宁.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志.2011;2(34)86-90.念珠菌感染高危因素—念珠菌定植念珠菌定植念珠菌首先必须识别宿主细胞表面的相应受体，从而黏附于细胞表面，是念珠菌定植的关键念珠菌要长期生存必须有一定的定植环境，如PH值和营养物质等要能满足定植的需要必须有相当数量的念珠菌，一部分念珠菌会因黏附不牢固而脱落，即使定植的念珠菌也会随上皮细胞的代谢活动而被排除识别宿主细胞表面相应受体相当数量的念珠菌一定的定植环境吴文娟，等.诊断学理论与实践.2009;8(5):481-483.不同部位的念珠菌定植均可进展为IFD进展为IC的百分比（%）P=0.02P=0.04P=0.01ICU念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者S.S.Maglll,etal.DlagnosticMlcroblologyandinfectiousdisease55(2006):293-301.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入182例患者，均在ICU住院≥3天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病的可能性。念珠菌血症最常见表现为：发热，常可超过38℃，偶有畏寒、寒战和血压降低。多见于有危险因素的患者，如应用广谱抗菌药物、使用中央静脉导管、接受全胃肠外营养、ICU患者接受肾脏替代疗法、中性粒细胞缺乏、体内植入人工装置和免疫抑制治疗。念珠菌血症的诊断念珠菌血症的确诊有赖于血培养念珠菌属阳性！ORO.R.C.I.95%CI95%SCORE多部位念珠菌定植3.041.45–6.391ICU入住前手术史2.711.45–5.061TPN2.481.16–5.311严重脓毒血症7.684.14–14.222念珠菌病评分(LeonC,2006)侵袭性念珠菌病的预测因子评分2.5的患者在早期抗真菌治疗中获益屏障丧失病情危重LeonCetal.CritCareMed2006;34:730-7Ruiz-SantanaICAAC2007(M563+M1167)3rdTrendsinMedicalMycologyTorino,ItalyOctober28-31,2007念珠菌血流感染的治疗策略侵袭性真菌病的治疗策略宿主临床真菌学组织学防治策略无病状态+预防临床拟诊（possible）临床诊断（probable)确定诊断（proven）++++++-++--+经验治疗抢先治疗靶向治疗抗真菌治疗策略BassettiMetal.CritCare2010December1念珠菌血症的患者必须早期治疗。血培养阳性24h内必须抗真菌治疗随后必须每日或隔日一次复查血培养，直至血培养结果阴性。所有有念珠菌血症的患者在治疗的过程早期中应至少接收一次散瞳检查，并且最好由眼科医生进行（A-II）。这对于不能沟通视觉障碍的患者尤其重要。延期治疗会增加死亡率。抗真菌药的分类多烯类：两性霉素Ｂ、制霉菌素、帕曲霉素、灰黄霉等吡咯类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑克霉唑、咪康唑、酮康唑等棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶烯丙胺类：萘替芬、特比萘芬、布特奈芬真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类(卡泊芬净)P450酶氮唑类（氟康唑）多烯类（两性霉素B）真菌结构和抗真菌药作用部位示意图麦角固醇细胞色素P450依赖性的14-α去甲基酶氟胞嘧啶抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA合成念珠菌对常用抗真菌药的敏感性菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素类白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS~R光滑念珠菌S-DD~RS-DD~RS-DD~RSS~IS克柔念珠菌RS-DD~RSI~RS~IS葡萄牙念珠菌SSSSRSI:中介R：耐药S：敏感S-DD：剂量依赖性敏感美国感染病学会2009指南念珠菌疑似血流感染推荐治疗非中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案氟康唑（首剂负荷剂量,维持400mg每日），卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）；推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（B-III）。棘白菌素类推荐用于近期使用过三唑类药物，中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-III）美国感染病学会2009指南念珠菌疑似血流感染推荐治疗中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案推荐伏立康唑（6mg/kg，静脉滴注，每日两次，维持3mg/kg每日两次）；脂质体两性霉素B（3-5mg/kg每日）；卡泊芬净（负荷剂量70mg,维持50mg每日）（A-I）。备选：氟康唑（首剂负荷剂量800mg,维持400mg每日）以及伊曲康唑（200mg每日两次）（Ｂ-I）。脱氧胆酸两性霉素B是有效的治疗方案之一，但与脂质体两性霉素B相比，具有更高的毒性风险。病情首选治疗备选治疗备注念珠菌血流感染（非粒缺）①氟康唑(A-I)，800mg/400mgQd；②棘白菌素(A-I)①两性霉素B脂质