血管内皮功能与心血管疾病

王春梅2010年9月26日心血管药理学—3血管内皮结构血管壁由内膜、中膜、外膜构成内膜由内皮和内皮下层构成内皮：单层扁平细胞动脉、静脉结构示意图血管内皮的生理功能血液与血管壁间的重要屏障合成分泌功能调节血管壁通透性维持血管张力和血液正常流动抗粘附性调节VSMC的生长和增殖血管内皮细胞的分泌功能1.EDRF:NO一、内皮细胞合成与释放的舒/缩血管物质eNOSNOBH4GTPcGMPRelaxationL-ArginieL-CitrullineO2EndothelialcellVacularsmoothmusclecellsGC血管内皮细胞的分泌功能NO的功能：•调节血管平滑肌张力•抑制血小板粘附和聚集•抑制内皮素等缩血管物质的分泌•抑制粘附因子（ICAM-1、VCAM-1）表达•抑制LDL的氧化及血管平滑肌增生和迁移NO产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因NO具有抗动脉粥样硬化和抗血栓作用血管内皮细胞的分泌功能2.PGI2COXATPcAMPRelaxationInhibitionofplateletaggregationandadhesionAAPGH2EndothelialcellVSMCPlateletACPGI2EPGI2血管内皮细胞的分泌功能3.EDHF是一个或一类活性因子,由EC合成释放并诱导平滑肌细胞膜电位超极化的非NO,非PG类物质,其内皮依赖性超极化作用不受NOS及环氧酶抑制剂的影响。EDHF引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放,致使K+外流而引起平滑肌超极化所致。EDHF的本质依然处于争议中血管内皮细胞的分泌功能3.EDHF心血管疾病时,NO的生成和利用受到干扰,cGMP生成减少,EDHF通路发挥更重要的作用。高血压病人的EDHF代谢异常,是高血压导致内皮舒张功能异常的重要环节;EDHF释放减少与动脉粥样硬化密切相关血管内皮细胞的分泌功能NOPGI2EDHFL-ArgAgonistsVascularsmoothmusclecellsRCa2+Ca2+SRCa2+Ca2+-CalmodulineNOSNOCOXNOsGCGTPcGMPK+K+XEDHFEDHFHyperpolarizationCa2+RelaxationATPcAMPACPGI2AAPGI2Endothelialcell血管内皮细胞的分泌功能4.ET1988年Yanagisawa从猪主动脉EC中分离提纯出21个氨基酸组成的多肽，称内皮素ET可分为ET–1，ET–2，ET-3种。ET-1是目前发现的最强烈的缩血管活性多肽ET通过激活钙通道，增加钙内流，促进血管平滑肌收缩，其缩血管作用是AngⅡ的10倍。血管内皮细胞的分泌功能5.AngⅡAngⅡ主要在VEC生成AngⅡ能增加内皮细胞或内膜的通透性,影响VEC的物质交换,有助于脂质的沉积,成为引发AS的重要原因之一。AngⅡ也可直接作用于血管平滑肌细胞,引起血管收缩,从而起到调节血压的作用AngⅡ对于VEC产生其他血管活性物质也有影响,它能促进VEC表达ET-1,抑制一氧化氮合成酶(NOS)合成NO。二、影响凝血系统活性的相关因子1.血栓调节蛋白（thrombomodulin,TM）TM是一种跨膜糖蛋白,存在于几乎所有EC和血小板膜表面TM与凝血酶结合,改造凝血酶的构造,使凝血酶能激活蛋白C（PC）和凝血酶激活的纤溶抑制因子(TAFI)，活化的PC和TAFI分别抑制凝血酶和纤溶过程，因此TM为内源性调节凝血和纤溶的桥梁。TM的血浆水平降低是体内EC损伤的一种标志,是动脉粥样硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。血管内皮细胞的分泌功能2.蛋白C（ProteinC，PC）蛋白C(PC)是由EC合成的维生素依赖性糖蛋白,它只能由凝血酶激活。TM存在于EC表面,能与凝血酶结合并因此明显加强凝血酶对PC的激活;进而水解、灭活因子Ⅴa和Ⅷa,与纤溶酶激活抑制剂-1（PAI-1）反应形成共价复合物,使PAI-1灭活,从而促进纤维蛋白溶解。先天性PC缺乏常与致命的血栓性疾病相关联，提示PC在体内调节凝血中起重要作用。血管内皮细胞的分泌功能3.组织因子途径抑制剂（TFPI）•组织因子途径抑制剂(TFPI)是Kunitz型蛋白激酶抑制剂,可抑制凝血反应。•TFPI的主要生成库EC在调节血管壁细胞的功能中起重要作用血管内皮细胞的分泌功能三、影响纤溶系统活性的因子T-PA和PAI-1T-PA：组织型纤溶酶原激活物PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物血管内皮细胞的分泌功能四、血管内皮细胞与血细胞及血小板之间的粘附相关因子免疫球蛋白超家族ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1选择素超家族L-Selectin、E-Selectin、P-Selectin整合素血管内皮细胞的分泌功能五、VEC合成释放的促进与抑制平滑肌生长的物质转化生长因子—TGF-β（1）体内刺激新血管形成和血管发生,（2）体外抑制EC的迁移和增殖,改变基质的形成血管内皮生长因子—VEGF（1）促进血管生成（2）促进NO、PGI2合成（3）抑制WBC滚动及粘附（4）抑制ICAM-1、VCAM-1引起的保内粘附血管内皮细胞的分泌功能五、NFκ-B核因子-kappaB蛋白家族是一种多效性的转录因子，活化后能调控一系列基因的表达如ICAM-1、VCAM-1、E-Selectin、TNF、IL-1等。血管内皮细胞的分泌功能血管内皮功能障碍内皮功能障碍（Endothelialdysfunction)缺血内皮细胞分泌血管调节因子平衡失调血管舒张功能下降血管通透性增加白细胞粘附平滑肌增生血管炎症血小板聚集动脉粥样硬化等脂类物质沉着血流动力学机械损伤血管内皮（Vascularendothelium）各种心血管疾病一、血管内皮障碍与动脉粥样硬化•内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素和早期表现。血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病内皮功能障碍凝血酶原活性↓NO↓ET↑炎症反应单核Ｃ与EC粘附性增加血小板聚集、平滑肌细胞增生促栓物质增多，斑块形成与发展激活PLC，刺激VSMC增殖动脉粥样硬化二、血管内皮障碍与高血压研究认为高血压时VEC损伤,其受损程度与高血压的严重程度呈正相关VEC分泌的ET与NO的失衡在高血压的发生发展中起着重要作用血管内皮功能与心血管疾病血管内皮功能与心血管疾病内皮功能障碍vWF↑NO↓ET↑血管舒张功能受损反应高血压的轻重强烈收缩血管刺激VSMC增殖促使心肌肥大增加5-HT、NA等缩血管作用NO、PGI2合成减少高血压三、血管内皮障碍与心力衰竭越来越多的研究证明eNOS功能下降,不仅导致CHF病人的血管运动功能障碍,而且会引起左心室重塑及功能失调等病理综合症研究已经证明血管内皮及心肌的eNOS的大量表达都可以改善心梗塞(MI)后的左室功能对CHF患儿血浆NO,ET,ACE的研究表明三者的活性改变，参与CHF病理过程血管内皮功能与心血管疾病三、血管内皮障碍与心力衰竭越来越多的研究证明eNOS功能下降,不仅导致CHF病人的血管运动功能障碍,而且会引起左心室重塑及功能失调等病理综合症研究已经证明血管内皮及心肌的eNOS的大量表达都可以改善心梗塞(MI)后的左室功能对CHF患儿血浆NO,ET,ACE的研究表明三者的活性改变，参与CHF病理过程血管内皮功能与心血管疾病ACEI（1）抑制AngⅡ生成，减轻氧化应激，保护NO（2）保护缓激肽活性，促进NO和PGI2合成AT1-R拮抗剂（1）抑制NOX（NADPHOxidase)，保护NO（2）增加抗氧化的活性，保护NORenin抑制剂改善血管内皮功能障碍的药物一、作用于RAAS药物卡维地洛（carvedilol）（a、b-R阻断剂）（1）阻断a1-R，扩张血管（2）抗氧化作用Nebivolol（选择性b1-R阻断剂）（1）激活eNOS，促进NO合成（2）抗氧化作用（3）增加Insulin的敏感性，改善脂代谢异常改善血管内皮功能障碍的药物二、b-R阻断剂（第三代）抗氧化作用使血小板释放NO增加改善血管内皮功能障碍的药物三、钙拮抗剂降低血脂抗炎作用降低原发性和继发性心血管事件的发生率四、HMGCoA-reductase抑制剂AS是炎症性疾病，与免疫反应有关Variousvaccinestestedagainstlipoproteins,cholesterol,themoleculesinvolvedincholesterolmetabolism,atherosclerosis-associatedmicro-organisms,andothermolecules(heatshockprotein,CD99,vascularendothelialgrowthfactor-receptor,interleukin-2)haveledtopromisingresults改善血管内皮功能障碍的药物五、疫苗随着细胞陪养技术的进步,人们对VEC的发生、功能及其与疾病的关系有了更为深入的认识。通过对VEC标记物的检测,可帮助人们判断内皮细胞的功能,并为防治心血管疾病提供新的思路。改变eNOS活性也是目前心血管疾病研究的一个热点,eNOS的适量表达具有调节血管张力、清除氧自由基、维持血管内皮功能稳定的作用此外,研究作用于细胞生长因子的药物,干预VEC的损伤、调亡也是心血管药物研究的一个方向。未来及展望