胃癌风险的分层研究及其在早期胃癌筛查的应用

1胃癌风险的分层研究及其在早期胃癌筛查的应用蒋叶华江苏省原子医学研究所卫生部核医学重点实验室胃癌全球：恶性肿瘤发病率第四位致死率第二位东亚：高发地区5年生存率：韩国60％以上[1]日本69．1％[2]中国：每年新发病例占全球的40％每年因胃癌死亡占全球的35%中国患病率和死亡率是世界平均水平的2倍多[3]胃癌手术切除后以后五年生存率I期93％II期76%III期49%IV期19%——日本国立癌症中心统计资料早期胃癌，内镜下病变整体切除率达95%，随访32个月的复发率为1%。胃癌治疗的关键——早期发现差距在哪里？普查筛查方法胃镜、胃镜黏膜活检——金标准消化道钡餐检查不适感，设备、技术要求血清生物标志物：(1)胃黏膜终末分化产物：胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)(2)肿瘤相关标志物：CEA、MG7抗原(3)癌基因和抑癌基因产物病原菌：幽门螺杆菌（Hpylori，HP）其他肿瘤标志物——主要针对中晚期胃癌，早期胃癌的检出率低胃癌患者中常用肿瘤标志物的检测阳性率初诊阳性率CEA37.7％CA19-926.7％CA72-437.6％CA24221.3％4种标志物联合62.9％——朱昱冰，等.肿瘤标志物在胃癌中的诊断及预后价值.中华胃肠外科杂志，2012，15（2）.胃癌患者中常用肿瘤标志物的检测阳性率CA50+CA19-9+CEA+MG7Ag诊断胃癌的敏感性85.7%、特异性81.3%胃癌标志物联合检测诊断早期胃癌的阳性率很少超过30%——上海瑞金医院綦盛健，中国医学论坛报，2009.12,29幽门螺杆菌H.pylori幽门螺杆菌——WHO将HP第一类致癌物HP感染患者发展为的胃癌风险是阴性的2～3倍[5]最终发展为胃癌者占感染人群1％～3％[6]幽门螺杆菌与胃病幽门螺杆菌与胃癌毒力因子、宿主遗传因素、环境因素HP感染主要作用于癌变的起始阶段，为胃癌的发生奠定了基础[7]。幽门螺杆菌与胃癌筛查胃癌高危人群早期筛查阳性人群比例太大、筛查的意义不明显；会遗漏非HP相关的胃癌胃黏膜终末分化产物：胃蛋白酶原胃蛋白酶原（PG）是胃液中胃蛋白酶的无活性前体。胃蛋白酶原亚群：PGI（pg1-pg5）——胃底腺的主细胞、颈粘液细胞PGII（pg6、pg7）——全胃腺、远端十二指肠Brunner氏腺、其他（前列腺、胰腺等）约1%PG透过胃粘膜毛细血管进入血循环，血清PG浓度反映其分泌水平。1617胃粘膜组织PGI、PGII免疫组化胃癌预防亚太地区共识指南（2008）[10]第15条：低血清PGI水平和低PGI／II比例反映了胃萎缩强烈同意：36．8％；同意：57．9％；不同意：5．3％；反对：0％第16条：低血清PGI水平和低PGI／II比例可作为鉴别胃癌高危人群的标志强烈同意：15．8％；同意：52．60；不同意：31．6％；反对：0％胃蛋白酶原血清PG水平可反映不同部位胃粘膜的形态和功能[8]联合测定PGI和PGI/PGII比值可起到胃底腺粘膜“血清学活检”的作用[9]受年龄和Hp感染影响，在胃癌低发地区易造成假阳性率过高。血清PG检测可用于胃癌的高危人群的筛查[11]。19国内外胃癌筛查研究概况“二步法”胃癌高危人群筛查第一步：血清PG检测初筛胃癌高危人群第二步：胃癌高危人群胃镜活检“二步法”筛查胃癌高危人群国外：对早期胃癌检出率较高[12-13]日本胃癌的早诊率提高到70％以上[14]国内：中国医科大学报道早期胃癌的发现率达到了56.8%~64％[16]可提高早期胃癌的检出率，却不能降低胃癌的发病率。“ABC”筛查法日本学者[17]以血清PG和HP抗体作为依据分四组:A组：HP（-），PG（-）B组：HP（+），PG（-）C组：HP（+），PG（+）D组：HP（-），PG（+）四组胃癌风险依次增加（见表），据此给出不同的内镜随访建议，即所谓“ABC”筛查法。“ABC”筛查法：推荐人群筛查5年为一周期推荐内镜检查次数：B组——至少每3年一次C组——至少每2年一次D组——至少每1年一次“ABC”筛查法2007-2009年在东京48073例人群连续跟踪，结果显示早期胃癌诊断率高达78％[17]。推荐血清PG与HP抗体联合检测作为胃癌筛查的初筛方法确定高危人群，然后对高危患者进一步行内镜检查人群筛查的检查方法幽门螺杆菌的检测尿素呼气试验（UBT）快速尿素酶试验（RUT）可确认现症感染，判断Hp根除治疗效果。血清学方法抗HP-IgG，检测的Hp感染过的“痕迹”。流行病学研究；在半年内未规范治疗过者，可诊断现症感染。不适合评估根除治疗疗效。粪便Hp抗原检测（HpSA）可检测现症感染，可用来评估根除治疗疗效。血清胃蛋白酶原的检测免疫比浊法（生化法、LIA）酶免疫测定法（ELISA）化学发光法（CLIA）PGI临床参考值只有一个下限阈值，仅能反映血清PGI水平和PGI／II比例减低，提示胃粘膜有萎缩的情况。29血清胃蛋白酶原的检测时间分辨荧光免疫分析法（TRFIA）江苏省原子医学研究所建立了PG的TRFIA检测方法[18-19]，PGI、PGII两个不同的阈值，分别提示胃黏膜萎缩和胃黏膜受损[20]。降低：PGI60μg/L，PGI/II6升高：PGI240ng/ml，PGII27ng/ml30胃蛋白酶原与胃病发展过程的关系血清胃蛋白酶原Ⅰ的含量血清胃蛋白酶原Ⅱ的含量患病时间PGⅡPGⅠ6024027Hp感染糜烂、溃疡萎缩性胃炎慢性胃炎癌前病变、癌变正常治疗后恢复正常血清胃蛋白酶原的检测——TRFIA血清PG不仅限于胃癌的筛查，它应该是一个广谱的胃病指标（就像谷丙转氨酶是肝病指标一样）。可作为胃溃疡、萎缩性胃炎、幽门螺杆菌感染、胃癌前病变的监测指标，及时发现和治疗良性胃病，以阻断胃病的发展进程。问题国内“二步法”胃癌筛查模式，没有将HP感染的因素列入。没有将PG+HP感染作为胃癌风险因素的筛查研究。现有的胃癌筛查建议更没有相应的随访建议（时限、内容）。问题日本“ABC”法筛查，血清HP抗体检测存在一定局限性，不能反映HP感染治疗后的情况。“ABC”法筛查，对PG的结果判定仅仅考虑了PGI、PGI/II水平的减低，均没有考虑PG水平升高所引起的疾病风险。我们的经验血清PG与胃癌、萎缩性胃炎、胃癌前期病变、消化性溃疡关系疾病名称回归系数标准误Z值P│z│95%可信区间胃癌*PGI0.00731630.00637711.150.251-0.0051827~0.0198153PGII0.00543940.00559390.970.331-0.0055243~0.0164032PGI/II-0.5744540.1805864-3.180.001-0.9283964~-0.2205108萎缩性胃炎**PGI-0.0067670.0020259-3.340.001-0.0107376~-0.0027963PGII0.00890070.01127020.790.43-0.0131886~0.03099PGI/II0.05071530.30798410.160.869-0.5529224~0.6543529胃癌前期病变△PGI-0.0011660.0017889-0.650.513-0.0046622~0.0023307PGII-0.0008190.0100682-0.080.935-0.0189141~0.0205525PGI/II-0.110530.0235188-4.70-0.1566257~-0.0644336消化性溃疡△△PGI0.00832450.0014385.7900.0055061~0.011143PGII-0.0188690.0099048-1.910.057-0.038282~0.0005442PGI/II-0.0101840.0134926-0.750.45-0.0366285~0.162616注：*logistic回归模型LRχ2=10.57，P=0.014；**logistic回归模型LRχ2=32.49，P=0.000；△logistic回归模型LRχ2=60.91，P=0.000；△△logistic回归模型LRχ2=49.04，P=0.00036血清PG的临床价值血清PG=胃癌的标志物？血清PG=胃病的标志物？血清PG=胃粘膜分泌功能的标志物37PG异常：胃粘膜功能异常血清Hp抗体：细菌感染情况肿瘤指标：胃癌的辅助诊断“谷丙”异常：肝功能异常乙肝核心抗体：病毒感染情况甲胎蛋白：肝癌的筛查指标探索PG水平变化（升高、减低）、HP感染（现症、既往）与胃良性病变、癌前病变、胃癌相关性。依据PG和HP的胃癌风险分层研究；“PGI水平的升高”的胃癌风险。探索中国的“ABC”胃癌筛查模式的探索前移胃癌的防治关口——主动防治主要参考文献1.JungKW，ParkS，KongHJ，eta1．CancerstatisticsinKorea：incidence，mortalityandsurvivalin2006-2007[J]．JKoreanMedSci，2010，25(8)：1113-11212.IsobeY，NashimotoA，AkazawaK，eta1．GastriccancertreatmentinJapan：2008annualrepo~oftheJGCAnationwideregistry[J]．GastricCancer，2011，14(4)：301-316．3.FerlayJ,ShinH,BrayF,eta1.Estimatesofworldwideburdenofcancerin2008:GLOBOCAN2008[J].IntJCancer,2010,127(12):2893-2917.4朱昱冰，等.肿瘤标志物在胃癌中的诊断及预后价值.中华胃肠外科杂志，2012，15（2）.5.时昭红，刘浩.幽门螺杆菌感染与胃癌.世界华人消化杂志.2011，19(32)：3327-3331.6.PEEKRMJRCRABTREE1E．Helicobacterinfectionandgastricneoplasia[J]．JPathol，2006，208(2)：233-248．7.Beswick,E.J.;Suarez,G.;Reyes,V.E.,Hpyloriandhostinteractionsthatinfluencepathogenesis.WorldJournalofGastroenterology2006,12(35)：5599.8.Kitahara,F.;Kobayashi,K.;Sato,T.;Kojima,Y.;Araki,T.;Fujino,M.,Accuracyofscreeningforgastriccancerusingserumpepsinogenconcentrations.Gut1999,44(5)：693.9.陈智周,范振符.胃蛋白酶原I、II在早期胃癌普查中的意义.中华肿瘤杂志2002,24.10KwongMingFoek，NickTalley，PaulMoayyedi，etal.胃癌预防亚太地区共识指南.胃肠病学，2008,13（4）：231-240.主要参考文献11.Huang,B.;Xiao,H.;Zhang,X.;Zhu,L.;Liu,H.;Jin,J.,UltrasensitivedetectionofpepsinogenIandpepsinogenIIbyatime-resolvedfluoroimmunoassayanditspreliminaryclinicalapplications.AnalyticaChimicaActa2006,571(1),：74.12.Oksanen,A.;Sipponen,P.;Karttunen,R.;Miettinen,A.;Veijola,L.;Sarna,S.;Rautelin,H.,AtrophicgastritisandHelicobac