第二章药物剂型和制剂的设计

第一篇总论第二章药物剂型和制剂的设计第一节概述一、药物剂型和制剂的重要性1.可改变药物的作用性质2.可改变药物的作用速度3.可降低药物的不良反应4.可提高药物的稳定性5.可产生靶向作用6.可影响疗效7.可改善患者的依从性二、药物剂型和制剂研究开发的指导思想•药物剂型和制剂的设计必须遵循最大限度地发挥药效和降低不良反应这一指导思想，也是药物剂型和制剂设计的基本原则。•正确选择合适的剂型及其制备技术是保证药物的药效、降低不良反应、提高用药依从性的关键。第二节药物剂型选择和制剂设计的基本原则一.药物剂型选择的基本原则(一)根据临床用药目的和给药途径确定剂型临床常用给药途径及给药部位常用剂型口服给药片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂溶液剂、混悬剂、乳剂注射给药注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、埋植剂皮肤给药软膏剂、凝胶剂、贴剂、溶液剂、喷雾剂及气雾剂、硬膏剂粘膜及腔道给药溶液剂、吸入粉雾剂及气雾剂栓剂、片剂、软膏剂及凝胶剂(二)药物的理化性质及给药途径和剂型的确定•溶解度•稳定性青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定二、药物制剂设计的基本原则1．安全性（safety）2．有效性（effectiveness）3．可控性（controllability）4．稳定性（stability）5．依从性（compliance）第三节药物制剂的设计理念和主要环节一.研究课题的立项依据二.设计药物制剂的基本理念药物制剂研发的最终目的保证药物的药效、降低不良反应提高临床使用的依从性三.设计药物制剂的主要环节（一）处方前研究（二）给药途径和剂型的选择（三）安全性初步考察（四）处方研究（五）制剂工艺研究（六）药品包装材料的选择（七）质量研究和稳定性研究第四节药物制剂研究的基本内容、方法和技术一、药物制剂的处方前研究（一）药物的理化性质测定1、溶解度与pKa1）药物的溶解度2）药物的pKa值弱酸性药物:偏碱性溶液溶解弱碱性药物:偏酸性溶液][][logHAApKapH][][logBHBpKapH2、药物的分配系数•P=在油相中药物的质量浓度/在水相中药物的质量浓度•较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜•分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液•乳剂应选择油/水分配系数较小的防腐剂保证其在水相中的抑菌•水中不稳定、需要增加吸收或改变体内分布的药物的水包油乳剂，应选择溶解能力强的油相，尽可能减少在水中的溶解3、熔点和多晶型同质多晶现象同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶（polymorphism）。•稳定型:熔点高、稳定性好、溶解度和速度低•亚稳定型:无味氯霉素:A型---稳定型,无效型B型---亚稳定型,溶解快,易吸收•晶型的转变•晶型的鉴别4、药物的吸湿性临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CRH）:1）CRH：吸湿量急剧上升时的相对湿度即为该药的临界相对湿度2）药物的相对湿度越大，表明该药物不容易吸湿3）水溶性药物,与组分的比例无关4）CRH的测定BRHARHMRH%%%-2.00%0.00%2.00%4.00%6.00%0%20%40%60%80%100%120%相对湿度吸湿率5.药物的粉体学性（二）药物的生物学特征1.药物的吸收、分布和消除2.药物的生物利用度和体内动力学参数药物的半衰期长短首过作用的强弱（三）药物的药理、药效、毒理等特性二.处方筛选及制备工艺选择及优化（一）药用辅料的分类及选择辅料的分类惰性物质特殊的要求：根据剂型1.辅料的分类按用途分：抗氧剂、防腐剂等按给药途径分1）注射用辅料2）口服辅料3）外用辅料2.辅料与药物的配伍试验（1）固体制剂的配伍研究：热分析法（2）液体制剂的配伍研究3.辅料对疗效、稳定性等制剂质量的影响（1）对药物制剂稳定性的影响化学变化物理变化微生物污染引起的变化（2）辅料对药物吸收的影响溶剂固体制剂辅料基质固体分散体载体材料延缓释药的高分子辅料表面活性剂（3）辅料对药物体内分布的影响（二）处方筛选及其优化正交设计均匀设计中心组合设计三.制剂质量控制与质量标准制定（一）溶出度和释放度测定1.溶出度测定药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。2.释放度测定法释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程。（二）有关物质的检查及方法学研究1.含量测定及方法学研究2.有关物质检查及方法学研究3.与制剂有关的质量研究四.制剂的稳定性研究（一）稳定性研究的意义及基本内容•药物制剂的稳定性：药物在体外的稳定性。•包括：化学、物理和生物学三个方面（二）制剂稳定性研究方案的设计1.影响制剂稳定性的主要因素（1）处方因素对药物制剂稳定性的影响1）pH的影响k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]pH的调节同时需考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。•2）选择缓冲剂及其浓度醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等•按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。•许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。•为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。•为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。•3）溶剂的影响•对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。•下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。•式中，k—速度常数；—介电常数；k—溶剂=时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下k´是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。lgk=lgk∞-k´ZAZBε•如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。•相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。•溶剂对稳定性的影响比较复杂。•4）离子强度的影响•在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式中，k——降解速度常数；ko——溶液无限稀(=0)时的速度常数；——离子强度；ZAZB——溶液中药物所带的电荷。以lgk对μ1/2作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2离子强度对反速度的影响lgk-lgk0相同电荷,，k,相反电荷,，k,•5）表面活性剂的影响•一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，•如5%苯佐卡因易受碱催化水解，•在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟•（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。•这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH—进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。•但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。•故须通过实验，正确选用表面活性剂。•6）处方中基质或赋形剂的影响•一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。•有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。•维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。•一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。（2）外界因素对药物制剂稳定性的影响1）温度logk=-E/2.303RT+logA2）光线3）空气（氧）4）金属离子5）湿度和水分6）包装材料1）温度的影响•一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。•不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。•温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。•药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。•有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。•那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。•光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。•有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。•硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降[。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。2）光线的影响•大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。②在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。3）空气（氧）的影响•对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。•对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。•药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。•一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。•另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂•抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。•此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。•使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。抗氧剂分子式（结构式）常用浓度/%水溶性抗氧剂亚硫酸钠Na2SO30.1~0.2亚硫酸氢钠NaHSO30.1~0.2焦亚硫酸钠Na2S2O50.1~0.2甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1硫代硫酸钠Na2S2O30.1硫脲0.05~0.1维生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油