药理学 第二十三章肾素-血管紧张素系统(RAS)药理(修正版)

第二十三章肾素—血管紧张素系统药理46沈圆晨第一节肾素—血管紧张素系统（RAS）2020/1/232◘肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，简称为RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是一个由激素和受体组成的体液系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。2020/1/233一、肾素—血管紧张素系统（RAS）的构成◘RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。◘1、肾素（renin）为一种酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，只作用于血管紧张素原（Ang-0）。2020/1/234◘肾素分泌的调节⑴交感神经张力：交感兴奋球旁细胞β1受体，肾素释放↑，β受体阻断剂抑制肾素释放。⑵肾内压力感受器：肾动脉灌注压↓（85mmHg），激活球旁细胞压力感受器，肾素释放↑。◘2020/1/235⑶致密斑：位于远曲小管起始部，C（Na+）↓（如应用利尿药）可激活致密斑，肾素释放↑。⑷活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌（AngⅡ↑，肾素分泌↓）AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放；扩血管作用的NO、缓激肽、低血钾促肾素释放。2020/1/2362.血管紧张素转化酶（ACE）含锌蛋白水解酶，存在于各种组织，血管内皮细胞上最多，使AngⅠ→AngⅡ。也降解缓激肽等。细胞型：在细胞膜表面，对血压调节产生重要作用。血浆型：为可溶型，存在于体液中。2020/1/2373.血管紧张素及其受体血管紧张素原为α2球蛋白，主要经肝脏合成释放入血。经催化生成多种Ang，后者作用于相应的受体产生作用，现已鉴定出数种Ang（如AngⅠ,AngⅡ,AngⅢ,AngⅣ）及其受体。2020/1/238二、肾素—血管紧张素系统（RAS）的功能AngⅡ作用于AT1受体（主要）1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚;促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。2020/1/239◘当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没有生物学活性，而是经血管紧张素转化酶（AngiotensinConvertingEmzyme,ACE）剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。◘血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，继而增加体液容量，升高血压。2020/1/2310第二节血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，可抑制激肽酶II，后来利用它研制出ACEI。2020/1/2311一、ACEI研究发展史1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；1977年OndettiACE活性部位模型1981年第二个ACEI卡托普利合成，并且第一个上市至今上市16种在研80种2020/1/2312二、化学结构◘常用药：卡托普利（captopril）；依那普利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等2020/1/2313ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团：1.含巯基（-SH）卡托普利2.含羧基（-COOH）赖诺普利3.含磷酸基（-POO-）福辛普利活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利前体药：需转化，如福辛普利-POOR→-POOH依那普利-COOC2H5→-COOH2020/1/2314三、基本药理作用2020/1/2315◘抑制血管紧张素转化酶（ACE）1.阻止AngⅡ的生成：抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构。2.保存缓激肽活性：ACEI同时抑制了缓激肽的降解→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血小板聚集，抗心肌肥大。2020/1/2316RAS及其抑制药作用图解2020/1/2317四、临床应用◘治疗高血压：加利尿药效更佳。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压患者，ACE抑制药为首选药◘治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：ACE抑制药能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步。◘治疗糖尿病性肾病和其他肾病：ACE抑制药对1型和2型糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤。2020/1/2318五、不良反应1.首剂低血压又称首剂现象属于药物副作用。2.咳嗽：无痰干咳原因：缓激肽降解↓，使肺部缓激肽增多。诱生前列腺素增多，在肺部浓度增加。ACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现。临床曾出现过服洛汀新的患者，5月后出现干咳，一开始并未想到ACEI，但对症治疗无效，最后停药后咳嗽迅速消失，证实其为ACEI所致。2020/1/23193.高血钾：AngII减少导致醛固酮减少，从而引起血钾升高。4.其他：低血糖、胎儿畸形、肾功能损伤、血管神经性水肿。5.含有-SH化学结构的ACEI的不良反应。2020/1/2320七、常用ACEI◘卡托普利(captopril)第一个用于临床◘【药理作用】•直接抑制ACE的作用；•降压作用起效快，降压持续时间约8～12h。•使胰岛素敏感性增高；•含－SH有自由基清除作用同时能够防治心肌缺血在灌注损伤2020/1/2321◘【体内过程】◘口服吸收快,生物利用度为75%,宜在进餐前1h服用（食物影响吸收过程）。T1/2为2h,在体内消除较快。2020/1/2322◘【临床应用】•高血压（急性）：首选•充血性心力衰竭•心肌梗死•糖尿病性肾病：FDA唯一批准应用的ACEI。•【不良反应】•咳嗽。因含－SH，有青霉胺样反应（味觉障碍、皮疹、中性粒细胞减少）。2020/1/2323◘依那普利◘特点：•作用比卡托普利强约10倍。•作用出现较缓慢,维持时间较长，达24h以上,每日给药1次•对（血糖和脂质）代谢影响很小.•常见不良反应为干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。2020/1/23242020/1/23252020/1/2326◘福辛普利(蒙诺)◘特点：•是前药，含有磷酸基。•对心脑ACE抑制作用强而持久,心脑分布多，对肾脏ACE抑制作用弱而短暂。•肝肾双通道排泄,在轻、中度肾功能不全者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功能减退患者,一般不需要减量。•在乳汁中有分泌,哺乳妇女忌用。2020/1/23272020/1/2328第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药一、特点：1、受体水平阻断RAS，作用专一。2、非肽类的AT1受体拮抗药可口服。早期为肽类，静脉注射用，难推广。3、对AT1受体高度选择性，亲和力强作用持久。常用药：氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普沙坦等。2020/1/2329二、AT1受体拮抗药与ACEI比较2020/1/2330三、常用AT1受体拮抗药◘氯沙坦(losartan/科素亚)◘【药理作用】•对AT1受体有选择性拮抗作用,其活性代谢物作用比氯沙坦强10-40倍。•能拮抗AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。2020/1/23312020/1/2332•长期应用能抑制左心肌肥厚和血管壁增厚。•对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有肾脏保护作用。•促进尿酸的排泄作用——独有的。•长期用药还能抑制左心室肥厚和血管壁增厚。◘【体内过程】•口服吸收快，生物利用度为33%。•t1/2为2小时,其代谢产物EXP-3174作用较母体强10～40倍,且t1/2长为6～9小时•每天服用1次即可（24h平稳降压）。2020/1/2333◘【临床应用】◘可用于高血压的治疗◘25章详解2020/1/2334◘【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。•氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响,不引起直立性低血压。•禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。。•低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。仍引起高血钾。应避免同时补钾或留钾利尿药合用。2020/1/23352020/1/2336一线药物习题◘1、氯沙坦的抗高血压机制是抑制醛固酮的活性。◘错误，氯沙坦是AT1受体拮抗剂，对醛固酮活性没有直接作用。◘2、高血压兼有糖尿病的首选药是氯沙坦。◘错误，应为ACEI，氯沙坦并没有卡托普利等ACEI的胰岛素增敏的药理作用。2020/1/2337感谢提供支持的各位