喹诺酮类抗菌药物

喹诺酮类抗菌药物临床药师：唐榕目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）发展历程60年代最早的喹诺酮—萘啶酸（G-）70-80年代—吡哌酸（假单胞菌）1983年—环丙沙星（铜绿假单胞菌+）1985年—喹诺酮构效关系1985-1995年—氧氟沙星及左氧氟沙星1999年莫西沙星德国上市G+，G-，抗厌氧菌效果增强前20位药品用药金额及DDDs排名喹诺酮分类分代代表药物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸Ⅱ(1969-1979)西诺沙星、吡哌酸Ⅲ(1980-1996)诺氟沙星，环丙沙星，依诺沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅳ(1997-)莫西沙星，加替沙星作用机制抑制细菌DNA回旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢作用机制目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）各代喹诺酮类药物的主要发展趋势分代抗菌谱抗菌活性应用第一代窄(G-,除铜绿)中等泌尿系感染第二代扩大(G-,铜绿,部分G+)中等泌尿系、肠道感染第三代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)较强敏感菌所致各种感染第四代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)强敏感菌所致各种感染主要喹诺酮结构式莫西沙星左氧氟沙星环丙沙星构效关系革兰氏阴性菌构效关系革兰氏阳性菌构效关系厌氧菌临床适应症目前临床主要应用抗菌活性强的第三、四代喹诺酮类药物。氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性，此外对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、伯氏柯克斯体也敏感。革兰阳性菌包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大环内酯类耐药菌株)、A组化脓链球菌。革兰阴性菌包括：嗜血流感杆菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、嗜血副流感杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉氏菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、大肠杆菌、阴沟杆菌、结核杆菌。主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等肠道感染和伤寒志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的伤寒和副伤寒临床适应症成人患者首选喹诺酮泌尿生殖系统感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系统感染青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的结核杆菌,用作第二线药物治疗结核病。临床适应症首选环丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-内酰胺类首选环丙沙星首选左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大环内酯类药理学特点革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌革兰阳性球菌：在目前临床常用的氟哇诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。厌氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厌氧菌活性最强。但在氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。非典型致病原：在早期上市的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。药理学特点环丙沙星：对除大肠埃希菌以外的肠杆菌科细菌，不动杆菌属，铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌属，链球菌属亦具抗菌活性，首选用于炭疽的一线预防。左氧氟沙星：对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的2-4倍，对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与环丙沙星相当。莫西沙星：抗肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的64倍，对其他G+菌的活性是环丙沙星的4--64倍，对厌氧菌活性明显优于环丙沙星,对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17--33倍.对结核分枝杆菌有较强活性，与利福平相当或略强。禁忌症及慎用对氟喹诺酮类药物过敏者孕妇及哺乳妇女18岁以下患者有癫痫史者避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化)肝、肾功能不全，老龄患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）药代动力学吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁（环丙沙星）、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓，除莫西沙星（脑膜炎时：脑脊液/血药浓度=750%，其余小于50%）。代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。构效关系药代动力学奎诺仙西普乐左克可乐必妥（2）药代动力学拜复乐（2）药代动力学喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[(血清药物浓度-时间)曲线下面积]0-24h/MIC或者Cmax(最大药物浓度或药物峰浓度)/MIC呈正相关。考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC，因此，目前更倾向于采用AUC0-24h/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效。喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征不同致病菌:喹诺酮类药物治疗肺炎链球菌感染时理想的AUC/MIC应达到30-40，治疗革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单胞菌感染时理想的则应达到100以上。感染严重程度:对于轻中度感染患者或无免疫功能缺陷的感染患者，喹诺酮类药物对致病菌的AUC/MIC至少应达到25;对于重症感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，对致病菌则需要保持在100以上才能取得理想疗效.本院喹诺酮制剂通用名环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星商品名西普乐奎诺仙可乐必妥左克可乐必妥拜复乐拜复乐剂型及规格针剂(200mg/100ml)片剂(250mg)针剂(0.5g/100ml)针剂(2ml:0.1g)片剂(0.5g)针剂(400mg/250ml)片剂(400mg)价格84.6元/瓶（甲）1.73元/盒（甲）156元/瓶（乙）56.8/4支（乙）62元/4片（乙）331元/瓶（乙）89.5元/3片（乙）目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）不良反应药物上市时间及国家撤市时间撤市原因替马沙星1992，美国1992溶血性贫血，低血糖，肾衰司帕沙星1993，日本1995严重的光毒性格帕沙星1997，德国1999Q-T间期延长曲伐沙星1997，美国1999肝脏毒性加替沙星1999，美国2006血糖紊乱、心脏全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物构效关系不良反应胃肠道不良反应：司帕沙星，氟罗沙星，格帕沙星（＞10%），其他（2%~8%）中枢神经毒性:按发生风险大小排序依次为:莫西沙星(5.4%)曲伐沙星(4.4%)诺氟沙星司帕沙星（4.2%）环丙沙星(1.6%)依诺沙星(1.2%)培氟沙星(0.8%)氧氟沙星(0.6%)左氧氟沙星(0.2%～1.1%)不良反应—中枢神经毒性机制：氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群，癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。不良反应肝毒性•一过性肝酶升高：格帕沙星（12%~16%）其他（＜3%）•严重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18个月），莫西沙星（8例/10年）血糖紊乱•低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%）•高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）不良反应—血糖异常不良反应过敏反应血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等不良反应皮肤反应•光毒性：司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品种（＜2.5%）•皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）软骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品种（1.5%）肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品种（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星环丙沙星其他）在无害的阳光照射剂量下产生的异常皮肤损害反应（皮肤潮红和肿痛），通常发生在裸露皮肤，但有时覆盖部位也可发生类似反应在未成年动物中应用可致关节软骨病变发生，故18岁以下者应避免使用。危险人群：年龄60岁的老年人，接受糖皮质激素治疗者，接受肾、心脏或肺移植者，运动员或从事剧烈活动者，既往曾有肌腿问题者(如有类风湿性关节炎病史)，肾功能不全患者。2008年7月美国FDA要求所有上市的全身应用的氟喹诺酮类药物增加黑框警告，提示肌键炎和肌腱断裂的风险，在用药过程中，一旦发生肌腱炎或者肌腱断裂，须立即停药，严禁运动。不良反应—肌腱炎不良反应心血管系统毒性•Q-T间期延长：司帕沙星（9~28ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。•尖端扭转：司帕沙星（14.5/100万），室速—格帕沙星（报告的7例死亡病例中3例出现室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美国FDA1997-2003报告了与左氧氟沙星相关的TdP47例，与莫西沙星相关的TdP18例，与环丙沙星相关的TdP2例，与加替沙星相关的TdP33例）•环丙沙星被认为是目前发生严重心脏不良事件最少的氟喹诺酮类药物。血液系统毒性：溶血，血小板减少。替马沙星（0.02%）。相互作用经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物：喹诺酮类药物按照对GYP450抑制能力的强弱排序依次为依诺沙星、克林沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹诺酮+环孢霉素（肾脏毒性），茶碱+环丙沙星（尽量避免），环丙沙星+华法林（增强抗凝），加替沙星+洋地黄。口服降糖药非甾体抗炎药：喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量避免联用。显著抑制GABA与突膜细胞膜的结合。低剂量的CPFX与布洛芬联用时，即可诱发惊厥。相互作用抗心律失常药：可增加Q-T间期延长的风险，严重时可发生致命性心律失常，应尽量避免联用。西沙比利:喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延长，应尽量避免联用。相互作用含有金属离子的口服药:含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道，同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90%，在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。新的