9 体液免疫应答

第九章体液免疫应答许多引起人体传染病的细菌一般是在机体内的胞外增殖的，而且大部分胞内菌也是通过胞外体液从一个细胞转移到另一个细胞的。胞外空间是受体液免疫应答（humoralimmuneresponse）保护的，在体液免疫中B细胞产生的抗体能破坏细胞外微生物，阻止胞内感染的扩散。抗原启动B细胞活化并分化为分泌抗体的浆细胞（见图9.1），在此过程中通常需要辅助T细胞的参与。“辅助T细胞”常常是指CD4T细胞中的TH2细胞（见第八章），但TH1细胞在B细胞活化过程中也有辅助作用。因此，在本章中辅助T细胞（helperTcell）是指能激活B细胞的任何致敏的CD4效应T细胞。辅助T细胞还控制同种型转换，并在启动抗体可变区V-区基因的体细胞高频突变、以及第四章讲述的分子加工中发挥作用。抗原和辅助T细胞激活B细胞（图）Bcell：B细胞helperTcell：辅助T细胞cytokines：细胞因子浆细胞分泌抗体（图）中和作用调理作用补体活化作用（图）（图）（图）补体抗体阻止细菌粘附抗体增强吞噬作用抗体激活补体增强调理作用并裂解一些细菌图9.1体液免疫应答是由浆细胞分泌的抗体分子介导的抗原与B细胞抗原受体结合给B细胞传递活化信号，同时抗原被内化并加工成多肽激活致敏的辅助T细胞。来自结合抗原和辅助T细胞的信号诱导B细胞增殖并分化为浆细胞，分泌特异性抗体（上面两张图）。这些抗体通过三种主要途径保护宿主免受感染。抗体通过结合从而抑制病原体毒素的毒害作用或者抑制病原体的感染作用：即中和作用（左下图）。抗体包被在病原体上，辅佐细胞通过识别其上的抗体Fc部分从而吞噬并杀死病原体，该过程称为调理作用（中下图）。抗体也能触发补体系统的活化过程。补体蛋白能够大大增强调理作用，并直接杀死某些细菌细胞（右下图）。抗体通过三种主要途径在免疫应答中发挥作用（见图9.1）。病毒和胞内菌要进入细胞，首先要与靶细胞表面的特殊分子结合。抗体与病原体的结合能阻止这种结合，这就是中和（neutralize）病原体。抗体的中和作用对阻止细菌毒素进入细胞也是很重要的。抗体阻止细菌在胞外增殖主要是通过促进吞噬细胞对这些病原体的摄取并专门破坏摄入的细菌。抗体可以通过两种方式发挥这种作用：第一种方式是抗体结合并覆盖在病原体上，其恒定C区可以与吞噬细胞表面的Fc受体结合而识别（见4-18）。抗体包被在病原体表面增强了吞噬作用，这就是调理作用（opsonization）；另一种方式是抗体结合在病原体表面能够激活补体系统的蛋白质，正如在第二章中介绍的。补体活化作用（Complementactivation）产生的补体蛋白可以结合在病原体表面，然后通过与吞噬细胞表面的补体受体结合从而对病原体发挥调理作用。其他补体组分可以招募吞噬细胞进入感染部位，而最终的补体组分可以直接在一些病原体的膜上形成孔道以裂解病原体。在特定免疫应答中涉及的效应机制是由产生的抗体的同种型或类决定的。本章的第一部分我们会介绍B细胞和辅助T细胞的相互作用及其导致的抗体生成、这种抗体应答的亲和力成熟过程、同种型转换以及记忆B细胞的产生，同种型转换可产生功能不同的抗体，记忆B细胞使机体对再次感染具有长期的免疫力。本章的其余部分我们会详细讨论抗体抑制和清除感染的机制。致敏的辅助T细胞活化B细胞表面膜免疫球蛋白是B细胞的抗原受体（BCR），在B细胞活化中扮演两种角色。第一，与T细胞的抗原受体一样，当BCR结合抗原后直接把信号传递到细胞内（见6-1）。第二，B细胞抗原受体可以将抗原转运至胞内相应位置，在此抗原被降解为多肽，并与MHCII类分子结合后重返B细胞表面（见第五章）。多肽∶MHCII类分子复合物能被抗原特异性的致敏辅助T细胞所识别，并激活T细胞产生蛋白，这些蛋白反过来诱导B细胞增殖，产生的子代细胞分化为抗体分泌细胞。有些微生物抗原能直接激活B细胞而不需要T细胞的辅助。B细胞这种直接对抗原的应答能力使机体对许多重要的细菌病原体能够迅速作出反应。但体细胞高频突变和某些免疫球蛋白同种型的转换依赖于抗原激活的B细胞与辅助T细胞以及外周淋巴器官中其他细胞的相互作用。因此，微生物抗原单独诱导产生的抗体与T细胞辅助下诱导产生的抗体相比，其可变性小且功能效应少。9-1当B细胞结合抗原并收到辅助T细胞的信号时，就启动体液免疫应答，但某些微生物抗原单独就能刺激B细胞产生体液免疫应答仅有抗原是很难激活初始抗原特异性淋巴细胞的，这是获得性免疫中的一般规律。初始T细胞需要来自专职抗原递呈细胞的协同刺激信号；初始B细胞需要来自致敏辅助T细胞的第二信号，但在某些情况下，这些信号可以直接来自微生物组分。抗体对蛋白质抗原的应答需要抗原特异性T细胞的辅助。当抗原与表面膜免疫球蛋白结合并被内化入细胞降解成多肽后，多肽可以通过与MHCII类分子结合的形式返回细胞表面，此时B细胞能够得到致敏辅助T细胞的辅助。致敏辅助T细胞识别肽∶MHC复合物，然后给B细胞传递活化信号。因此，蛋白质抗原与B细胞的结合不仅通过交联其抗原受体而给B细胞提供了特异性信号，而且还使得B细胞吸引并获得抗原特异性T细胞的辅助。这样的抗原在T细胞缺陷的人和动物体内是不能诱导产生抗体应答的，因此，这些抗原被称为胸腺依赖性抗原（thymus-dependent）或TD抗原（TDantigens）（图9.2的上面2张图）。胸腺依赖性抗原（图）Bcell：B细胞（图）helperTcell：辅助T细胞；cytokines：细胞因子；Bcell：B细胞胸腺非依赖性抗原（图）Bcell：B细胞图9.2胸腺依赖性抗原或胸腺非依赖性抗原在激活B细胞时需要第二信号B细胞活化需要的第一信号是由B细胞抗原受体传递的（上图）。对胸腺依赖性抗原来说，第二信号是辅助T细胞识别了B细胞表面由MHCII类分子结合并递呈的抗原肽片段后传递的（中图），此外T细胞上的CD40配体（CD40L）与B细胞上的CD40之间的相互关系也是第二信号的重要组成部分。二对胸腺非依赖性抗原来说，第二信号是由抗原自身（下图）或通过非胸腺来源的辅佐细胞（未显示）提供的。B细胞协同受体（B-cellco-receptor）复合物CD19∶CD21∶CD81（见6-8）能大大增强B细胞对抗原的应答能力。CD21（也称为补体受体2，CR2）是补体片段C3d的受体（见2-11）。将鸡卵溶菌酶与三分子的补体片段C3dg偶联后免疫小鼠，在不加佐剂的条件下诱导抗体的产生，该修饰的鸡卵溶菌酶所用剂量比未修饰的鸡卵溶菌酶要低10,000倍以上。目前还不清楚与CD21结合后增强B细胞的应答能力是否是因为提高了B细胞的信号传导能力，或者是诱导了B细胞上协同刺激分子的表达，还是由于促进了受体介导的抗原摄入。在本章的后面部分我们可以看到，抗体与抗原结合后能够活化补体系统，因此将会有更多的C3d包被抗原从而产生更多的有效抗原，这些有效抗原又会反过来更加有效地激活B细胞，促进抗体的产生。虽然B细胞在对蛋白质抗原产生应答时需要致敏的肽特异性辅助T细胞的帮助，但很多微生物成分如细菌多糖，在缺乏辅助T细胞的情况下也能够诱导产生抗体。这些微生物抗原被称为胸腺非依赖性（thymus-independent）抗原或TI抗原（TIantigens），因为它们可以在T淋巴细胞缺陷的个体中诱导出抗体应答。TI抗原激活B细胞产生抗体所需要的第二信号可以直接由识别的普通微生物组分所提供（见图9.2，下图），也可以由非胸腺来源的辅佐细胞与大量交联的B细胞受体共同作用提供的，一般发生在B细胞与细菌表面重复表位结合时，B细胞受体就可以发生交联。胸腺非依赖性抗体应答能部分抵御胞外菌，我们将在后面讲到。9-2致敏辅助T细胞激活与其识别相同抗原的B细胞T细胞依赖的抗体应答需要识别同一抗原的辅助T细胞来激活B细胞，即联合识别（linkedrecognition）。也就是说在诱导B细胞对感染的病原体产生抗体之前，特异性识别病原体肽的CD4T细胞必须首先活化成为相应的致敏辅助T细胞。这可能是通过与递呈抗原的树突状细胞相互作用而发生的（参见8-1）。因此致敏辅助T细胞识别的表位与B细胞识别的表位是连锁的，但这两个细胞不必识别同一个表位。事实上，我们从第五章已经了解到T细胞可以识别内部的肽，而B细胞识别相同蛋白的表面表位，这两者的差异是相当大的。对于更复杂的天然抗原如病毒来说，T细胞和B细胞甚至识别的不是同一个蛋白。但重要的是，T细胞识别的肽是B细胞识别抗原天然组成的一部分，由B细胞受体与抗原结合并内化后产生的相应多肽。例如B细胞通过识别病毒蛋白外壳的表位能够内化整个病毒颗粒。内化后，病毒颗粒被降解，内部病毒蛋白产生的多肽像衣壳蛋白一样可以通过MHCII分子展示于B细胞表面。已经在感染早期由巨噬细胞或树突状细胞通过递呈这些内部多肽而致敏的辅助T细胞，能够激活B细胞使其产生抗衣壳蛋白的抗体（图9.3）。B细胞通过病毒衣壳蛋白而与病毒结合（图）epitope：表位内化和降解病毒颗粒（图）病毒内部蛋白降解产生的多肽被递呈给T细胞，由此再激活B细胞（图）helperTcell：辅助T细胞；cytokines：细胞因子；Bcell：B细胞B细胞活化后产生抗病毒衣壳蛋白的抗体（图）图9.3B细胞和辅助T细胞必须识别相同分子复合物上的表位才能相互作用B细胞表面的免疫球蛋白识别病毒衣壳蛋白的表位后将病毒内吞并降解。病毒蛋白包括内部蛋白降解的多肽通过与MHCII分子结合而返回至B细胞表面（见第五章）。辅助T细胞识别这些复合物后，帮助激活B细胞产生抗衣壳蛋白的抗体。抗原特异性B细胞在其表面MHCII分子浓缩相应肽的能力，决定了识别同一抗原或病原体的T细胞特异性活化B细胞的过程。结合特殊抗原的B细胞通过其MHCII分子展示抗原肽片段的能力方面，要比没有结合抗原的B细胞有效10,000倍。因此，致敏辅助T细胞只帮助那些受体与结合有这些T细胞所识别抗原的B细胞。联合识别在调控体液免疫应答中起着重要作用。一是联合识别有助于保证自身耐受，这将在第十三章讲述。联合识别的一个重要应用就是疫苗的设计，如预防婴儿感染B型流感嗜血杆菌疫苗。这种细菌性病原体能感染大脑内皮层即脑膜，导致脑膜炎，严重的情况下会造成神经损害或死亡。针对这种病原体的保护性免疫是由抗荚膜多糖抗体介导的。虽然成人对这些多糖抗原能够产生高效的胸腺非依赖性应答，但是这种应答在免疫系统不成熟的婴儿体内非常弱。为获得婴儿用高效疫苗，需要将细菌多糖与破伤风杆菌类毒素化学偶联，这种外源蛋白可以通过常规方法使得婴儿成功获得免疫力（参见第十四章）。与疫苗多糖组分结合的B细胞可以被特异性结合类毒素肽的辅助T细胞所激活（图9.4）。B细胞结合与破伤风类毒素蛋白相连的细菌多糖（图）抗原被内化和加工（图）蛋白质来源的多肽被递呈给T细胞（图）helperTcell：辅助T细胞；cytokines：细胞因子；Bcell：B细胞活化B细胞产生抗细菌表面多糖抗原的抗体（图）图9.4附着在多糖抗原上的蛋白质抗原使T细胞对多糖特异性B细胞发挥辅助作用B型流感嗜血杆菌疫苗是由细菌多糖和破伤风类毒素蛋白连接而成的复合物。B细胞识别并结合多糖，内化并降解整个复合物，然后将类毒素降解产生的多肽展示于表面MHCII分子上。辅助T细胞在这个疫苗接种的早期阶段由该类毒素诱导产生，并通过识别B细胞表面的复合物而激活B细胞产生抗多糖抗体。这种抗体就可以保护机体免受B型流感嗜血杆菌的感染。联合识别最先是在研究抗半抗原抗体产生时发现的（参见附录I，A-1）。半抗原是一些自身不能引发抗体应答的小型化学基团，因为它们不能使B细胞受体交联，也就不能获得T细胞的辅助。但当它们高密度与载体蛋白偶联时，就具有了免疫原性，因为载体蛋白携带多个半抗原基团能够使B细胞受体发生交联。另外，由于T细胞可以被蛋白来源的肽所致敏，因而就有可能引发T细胞依赖的应答。半抗原和蛋白的偶联是许多人对抗生素青霉素过敏的原因，青霉素与宿主蛋白反应形成偶联的半抗原，就能刺激抗体应答，这些我们将在第十二章讲述。9-3与自身MHCII类分子结合的抗原肽能触发致敏的辅助T细胞产生膜结