第三章 镇痛药

第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）烟台大学药学院毕毅2本节讨论的镇痛药作用于中枢神经系统的阿片受体，镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤等急性锐痛，但副作用较为严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等，过去被称为麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics），受国家颁布的《麻醉药品管理办法》的管制。但实际上很多药物在镇痛时并不引起麻醉作用,目前统称为阿片样镇痛药3非甾体抗炎药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和月经痛等慢性钝痛。麻醉性镇痛药用于创伤性疼痛、内脏平滑肌痉挛所致的绞痛和癌症等引起的急性锐痛。所有中枢神经系统抑制剂都可以减轻疼痛。4镇痛药的发展吗啡的发现公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病1806年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡1923年才阐明吗啡的化学结构1952年吗啡全合成成功1968年证明其绝对构型。1975年，内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽被发现，之后又发现了内啡肽，强啡肽等内源性物质5678镇痛药镇痛药根据来源的不同可分为三类：吗啡及其衍生物合成镇痛药内源性镇痛物质它们包括阿片生物碱中的主要成分吗啡，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。9它们通过与体内存在的阿片受体（μ、κ、δ、N/OFQ四种）结合呈现镇痛及多种药理作用。这些受体可分别再细分为μ1,μ2,κ1,κ2,κ3;δ1,δ2等亚型.10第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一.阿片生物碱类吗啡含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式OHOHONCH3136913141516ABCDE11环的特征A环：苯环B环:环己烯C环：环己烯D环：哌啶环E环：二氢呋喃环在质子化状态的时候，呈三维“T”型（P172）OHOHONCH313691314151612吗啡的化学结构特征3-酚羟基：具弱酸性，易氧化6-醇羟基：中性，易脱水醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水N-CH3：碱性，可用于成盐7,8-双键：可用于还原成饱和环OHOHONCH313691314151613吗啡的氧化OHOHONCH3OHOHONCH3由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡（Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine），以及N-氧化吗啡。OHOHONCH3O14吗啡的脱水重排OHCH3OHNOHOHONCH3H3PO4OCH3ONHHNO3吗啡在酸性水溶液中加热，经脱水重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine）阿扑吗啡具有邻二酚结构，可被氧化为邻醌阿扑吗啡水溶液在碱性条件下，加碘试剂生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色，中国药典用此方法对吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查15吗啡的体内代谢(P173)16吗啡的用途吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用，临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。现在已经证实肠道中存在阿片受体，所以吗啡可产生便秘的不良反应.连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，必须按照国家法令进行管理17二、早期对吗啡的结构改修饰对吗啡的结构修饰主要集中在：3-位酚羟基6-位醇羟基7-，8-位间的双键14位的氢原子C-4和C-5间的醚键17-位氮原子上的取代基等。OHOHONCH3136913141516ABCDE18吗啡3位酚羟基醚化吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低，临床上主要用于镇咳甲基化得到可待因（Codeine）镇痛活性是吗啡的1/7，镇咳作用是吗啡的1/4，成瘾性较小，临床主要用作镇咳药。乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine,10/100）19吗啡3位酚羟基醚化可待因R=CH3，乙基吗啡R=C2H5可待因口服先脱甲基生成吗啡，主要用于中等疼痛的止痛，呼吸抑制，便秘等，耐受性和成瘾性都比吗啡轻20吗啡6位醇羟基吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。如异可待因、6-乙酰吗啡。异可待因R=Me5倍6-乙酰吗啡R=Ac4倍21吗啡6-位醇羟基改造将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin）镇痛作用为吗啡的5~10倍。但成瘾性更为严重，所以是禁用的毒品。海洛因22其他部位的修饰（1）将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。23其他部位的修饰（1）ROOONCH3136913141516氢吗啡酮：R=H，镇痛作用为吗啡8~10倍；氢可酮：R=Me24其他部位的修饰（2）在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone）25其他部位的修饰（2）ROOONCH3OH136913141516羟吗啡酮,R=H,镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；羟考酮,R=Me26其他部位的修饰（3）在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到米托邦（Metopon），其镇痛作用与成瘾性分化较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小。OONCH3OHCH3136913141516米托邦27吗啡的N-CH3吗啡的N-CH3去除后活性丧失；将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低；用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（Naloxone)。28激动剂转成为拮抗剂OHOONOHCH2CH=CH2136913141516纳洛酮?三、其他的μ激动剂（合成镇痛药）30（一）吗啡喃类化合物吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍生物称吗啡喃类化合物吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性对吗啡的结构修饰也适用于吗啡喃类吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成313位引入羟基，得到左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的4倍，临床用其酒石酸盐32布托啡诺（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂（P176有误），成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用33（二）苯吗喃类化合物苯吗喃类是吗啡分子中去掉C、E环后的衍生物C、E环不是镇痛活性所必需的镇痛活性和成瘾性并不一定共存苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成34美他佐辛35非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍36喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药，属于第一个非麻醉性镇痛药37（三）哌啶类化合物去掉了吗啡的B，C，E环B，C，E环不是镇痛药所必须的起效快，持续时间短仍然具有不同程度的副作用381938年，意外发现哌替啶哌替啶（Pethidine）39盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁（Dolantin）。本品为白色结晶性粉末，无臭，mp186~190℃。极易溶于水，溶于乙醇、丙酮、醋酸乙酯，水溶液pH为4~5。本品常温下在空气中稳定，但容易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存。CH3NC6H5COOC2H5HCl.40本品结构中虽然有酯键，但由于苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致分解，在酸催化下易水解。本品与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，mp188~191℃，可作为本品鉴别。本品口服由于首过效应代谢，生物利用度约50%，因此常以注射给药。经肝代谢主要发生酯基水解及N-脱甲基反应，生成哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。本品临床上主要用于各种剧烈疼痛，如创伤、术后和癌症晚期等引起的疼痛，也用于分娩疼痛及内脏绞痛等，成瘾性比吗啡弱。41哌替啶的合成路线OCH2CH2CH3NH2CH3NCH2CH2OHCH2CH2OHSOCl2C6H6CH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CNNaNH2,C6H6CH3NC6H5CNH2SO4CH3NC6H5COOHC2H5OHH2SO4CH3NC6H5COOC2H5C2H5OHCH3NC6H5COOC2H5HCl.H2OHClHCl.242哌替啶4-位的-COO-转变为-OCO-时，镇痛作用增强，同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定（α-prodine）和倍他罗定（β-prodine）NCH3OCOC2H5H5C6CH3:trans3-CH/4-CH(8-23)(8-24):cis3-CH/4-CHNCH3OCOC2H5H5C6CH3αβ33665543N-甲基以较大基团取代，镇痛作用增强去痛定(Piminodine)，阿尼利定(Anileridine)NRCO2C2H5H5C6CH2CH2CH2NHNH2CH2CH2R=R=(8-25)(8-26)44将4-苯基修饰为4-苯氨基芬太尼(Fentanyl).NNC6H5HC6H5O(8-28)(8-27)NCH2CH2C6H5NC6H5COC2H545枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）化学名为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐。CH2CH2NNCOC2H5CCOOHHOCH2COOHCH2COOH46本品为白色结晶性粉末，味苦，mp149~151℃。易溶于热异丙醇，溶于水和甲醇，微溶于氯仿和乙醚。水溶液显酸性。本品水溶液加苦味酸试液，生成黄色苦味酸盐，mp173~176℃。本品加甲醛硫酸试液显橙红色。本品为强效镇痛药，作用快而持续时间短，副反应较小，临床用于各种剧痛，如外科手术中和手术后的镇痛和癌症的镇痛，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）47在芬太尼的哌啶环4位引入小的含C或含O基团阿芬太尼（Alfentanil，8-29），舒芬太尼（Sufentanil，8-30）卡芬太尼（Carfentanil，8-31）48在阿芬太尼（Alfentanil），舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）中，舒芬太尼治疗指数最高，安全性好。阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。名称ED50/mg·kg-1相对强度ID50/mg·kg-1治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.41000049瑞芬太尼（Remifentanil）新的选择性μ受体激动剂，作用强于阿芬太尼15~30倍。镇痛作用发生快，但是由于分子结构中的酯键在体内迅速被非特异性血浆酯酶和组织酯酶水解，因此作用时间短促，无累积性阿片样效应，停药后迅速复原。适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。50羟甲芬太尼（Ohmefentanyl）我国发现的一个强效镇痛剂，其镇痛作用（小鼠热板法）为芬太尼的58倍，为吗啡的15000多倍，本品是研究镇痛机理和药物-受体相互作用的工具药物NNCH3COC2H5PhC6H5CHCH2OH51（四）氨基酮类美沙酮（Methadone）1946年进入临床，为μ受体激动剂可以口服，作用时间长，耐受性，成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，可以用来戒除