第二章 药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学------机体对药物的作用主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第二章药物代谢动力学第一节药物的体内过程一、药物分子的跨膜转运二、药物的吸收及给药途径三、药物的分布及药物与血浆蛋白结合四、药物的代谢五、药物的消除第二节药物的速率过程一、药动学基本原理二、药动学参数及其基本计算方法第二章药物代谢动力学药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体药物的体内过程（ADME），必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、消除的过程。（一）药物的转运方式生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。1、被动转运(下山转运或顺流转运)：是指药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，以电化学势能差为驱动力，从高浓度侧向低浓度侧扩散。分类：简单扩散和易化扩散两种。药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为三大类：（1）简单扩散①脂溶扩散（lipiddiffusion）：即药物通过溶于脂质膜而被动扩散。绝大多数药物是通过该方式转运，是药物转运最常见、最重要的形式。②水溶扩散（aqueousdiffusion）也称膜孔扩散、滤过扩散或限制扩散：指分子量小、分子直径小于膜孔的水溶性物质如尿素、水、乙醇等，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压一侧的过程。①不消耗能量；②不需要载体；③无饱和现象；④无竞争性抑制现象。简单扩散的特点：②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。注：油/水分配系数是指药物在有机溶媒中的溶解度/药物在水中的溶解度。影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，能溶入脂质膜中，才易于通过生物膜。而解离型一般较难通过，被限制在膜的一侧，称其为离子障（iontrapping）现象。④药物所在环境的pH。决定药物的解离度。pH对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。对弱酸性药物：10pH-pKa=[解离型]/[非解离型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]对弱碱性药物：10pKa-pH=[解离型药]/[非解离型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中，解离多，吸收少，排泄多。当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。归纳为：“酸酸少易，酸碱多难”。解释为：“酸酸少易”-弱酸性药物在酸性体液中解离少，容易透过细胞膜；“酸碱多难”-弱酸性药物在碱性体液中解离多，则很难透过细胞膜。例如，临床上口服苯巴比妥等弱酸性药物中毒时，用碳酸氢钠洗胃，就是因为碳酸氢钠碱化中毒药物的吸收环境，使苯巴比妥的解离型增多，减少其吸收而解毒。（2）易化扩散（facilitateddiffusion）易化扩散指顺浓度差的载体转运，故又称载体转运。一些亲水性物质（葡萄糖、氨基酸等）和带电荷的离子（K+、Na+、Ca2+等）不能透过细胞膜上的脂质双分子层，必须借助膜上的一种特殊的蛋白质作为载体进行转运，其转运的速度比脂溶扩散要快。包括载体介导的易化扩散和通道介导的易化扩散。①载体介导的易化扩散:在膜高浓度侧载体选择性的与某物结合，引起构象发生变化，载体移向细胞膜低浓度一侧，与结合物分离。•特点：–高度结构特异性(specificity)–饱和现象(saturation)–竞争性抑制(competition)–顺浓度梯度，不需额外供能•通道介导的易化扩散:离子顺浓度梯度差移动。•通道：与离子扩散有关的膜蛋白质，通道可瞬间激活与失活，•跨膜电流(transmembranecurrent)：当通道开放引起带电离子跨膜移动形成的电流②经通道介导的易化扩散(facilitateddiffusionviachannel)经通道易化扩散的特点:①速度极快;(可达每秒106~108个离子)②具有明显的离子选择性;③门控(gating)特性:通道“闸门(gate)”可受某些因素的调控而开闭。门控通道的种类:A.电压门控通道——受膜两侧电位差变化来控制开闭的通道。B.化学门控通道——受膜两侧某些化学分子浓度变化来控制开闭的通道。也称配体门控通道。C.机械门控通道——受膜两侧的机械力学因素变化来控制开闭的通道。电压门控通道化学门控通道（配体门控通道）机械门控通道2、主动转运（activetransport）：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运、上山运动。主动转运的特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和现象及竞争性抑制主动转运方式影响药物的排泄较大，与药物的吸收关系不大。如丙磺舒和青霉素在肾小管的主动排泌等都属于这种转运类型。由于两者在肾小管经同一分泌型转运体转运，当两者合用时，前者竞争抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素的消除减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效。主动转运的分类：（1）原发性主动转运（primaryactivetransport）：又称一次性主动转运。即直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的方式。特点是：①转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域；②将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向转运离子。•如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（sodiumpump）：是存在于细胞膜（小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+的增加所激活，分解ATP释放能量，进行Na+、K+逆浓度和电位梯度的转运。•ATP：Na+：K+＝1：3：2当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.（2）继发性主动转运（secondaryactivetransport）：又称二次性主动转运。即不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质跨膜转运的最普遍方式。作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换泵。极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物质转运。膜动转运包括：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内的胞饮。胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞内转运到胞外，即胞吐。3、膜动转运受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多，包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性高。（二）药物转运体药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。转运体可分为：摄取性转运体（uptaketransporter）：是促进药物向细胞内转运，促进吸收的，如小肠的寡肽转运体1，促进寡肽的吸收。外排性转运体（effluxtransportor）：是将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似排出泵，如P-糖蛋白。药物的吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。二、药物的吸收及给药途径影响药物吸收的因素：1.药物的理化性质：（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂中而扩散，故较易被吸收。（2）解离度：解离度大不易被吸收。（3）分子量：分子量大的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物可以自由生物膜的膜孔扩散而被吸收。分子量大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限。2.给药途径：不同的给药途径，药物吸收的速率的一般规律为：气雾吸入腹腔注射舌下给药肌内注射皮下注射口服给药直肠给药皮肤给药。根据给药方法和吸收部位的不同，可将吸收途径分为：消化道内吸收和消化道外吸收。（1）消化道内吸收影响药物经胃肠道吸收的因素：A.药物方面：a.药物的理化性质：一般认为：药物脂溶性越高，越易被吸收；小分子水溶性药物易吸收，水和脂肪均不溶的药物，则难吸收。解离度高的药物口服很难吸收。1）口服给药（peros，po）：是最常用、最安全的给药途径，吸收部位为胃肠道。b.药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂吸收的快。c.药物制剂：即使剂量、剂型相同的同一药物，因制剂工艺的不同，也会对药物作用产生明显影响。如胶囊剂由于在制剂中很少压制，崩解和溶出的问题比片剂小，因此吸收较好；加上胶囊剂不仅外形美观，还可掩盖苦、臭味，保持药物的稳定性不受光、热、潮气和空气的影响。B.机体方面：①胃肠内pH：胃内pH为1.0-3.0；肠内pH为4.8-8.2。②胃排空速度和肠蠕动：胃排空慢，药停留时间长，弱酸性药物吸收会增加。因大多数药物在小肠吸收，故排空快有利于药物在小肠的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠粘膜接触，使药物吸收增加。③胃肠内容物：胃肠中食物可使药物吸收减少，这与食物的稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。④首过消除（首过效应）：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首关消除明显的药物一般不宜口服给药（如硝酸甘油、利多卡因等）；但首关消除也有饱和性，若剂量加大，虽有首关消除存在，仍可使血中药物浓度明显升高。前提是药物的治疗指数高，否则，增加剂量常导致毒性反应发生。⑤药物转运体：胃肠道存在很多影响药物吸收的转运体。摄取性转运体促进药物吸收，而外排性转运体减少药物的吸收。2）舌下给药（sublingual）舌下给药的优点是舌下血流丰富，吸收较快。此外，药物由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，避免首过效应，因此破坏较少，作用较快。适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。但舌下吸收面积小，吸收量有限，故不能成为常规的给药途径。3）直肠给药（perrectum）直肠给药的优点在于：①防止药物对上消化道的刺激性；②部分药物可避开肝脏的首过效应，从而提高药物的生物利用度。药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉，可避开首过效应，但如果栓剂插入过深，药物吸收后进入直肠上静脉，则可经门静脉入肝而不能避开首过效应。直肠下静脉直肠上静脉肛管静脉直肠静脉丛肠系膜上静脉肠系膜下静脉髂总静脉髂外静脉1）经皮肤粘膜吸收完整的皮肤吸收能力很差，仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂。（2）消化道外吸收2）从注射部位吸收皮下或肌肉注射，药液沿结缔组织或肌纤维扩散，穿过毛细血管壁进入血液循环，其吸收速度与局部血液流量和药物制剂有关。由于肌肉组织血管丰富、血液供应充足，故肌肉注射较皮下注射吸收快。休克时周围循环衰竭，皮下或肌肉注射吸收速度减慢，需静脉给药方能即刻显效。静脉注射时无吸收过程。特点是：吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或