药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用

药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用生物制药2008-05-0516:46:55阅读590评论1字号：大中小订阅药物制剂技术在传统中药开发及中药现代化中的应用罗佳波广州第一军医大学中医系510515一、中药的概念、历史沿革中药包括传统中药和现代中药，是我国传统药物和中药现代制剂的总称。传统中药包括植物药、动物药和矿物药以及经过简单加工的汤、丸、膏、散等制剂。现代中药则是应用现代技术对中药材进行提取、分离、浓缩、干燥、制剂成型的新制剂（包括有效单体、有效部位及其各种制剂）。中药（有效单体除外）区别于化学药物的最大的特征是成分的复杂性和作用的多靶点，这就决定了中药制剂的难度较大，制剂过程中评价其科学性、合理性、实用性与有效性较为困难。这也是中药制剂水平落后于西药制剂的重要原因。二、传统中药在当代所面临的机遇、存在的问题及中药现代化的提出[1-7]随着人类疾病谱和医疗模式的改变，以及化学药物开发难度的增加和全球“回归自然”的兴起，中医中药凭借在防病治病、康复保健方面的独特优势和特有疗效,已倍受世界的关注，中药的国际市场在不断的拓宽，中医药在世界范围内逐步得到接受，包括美国和欧洲在内的许多国家已开始逐步放松对中药的限制，因此中药开发面临着前所未有的机遇。现代科学的发展，特别是化学技术、信息技术、生物技术的成功引进，为中药的开发提供了先进的技术手段和发展思路。新中国成立以来、特别是改革开放以来，由于国家对中医药研究的重视、各种科学技术的引进，新工艺、新辅料、新设备的广泛应用，中药开发取得了长足的进步，中药制剂的落后面貌从根本上得到了改变,研究开发了一系列新药，新制剂。目前中药已形成包括注射剂、滴丸在内的品种较齐全的数十种剂型，一些缓释、控释、靶向制剂也在开发之中。然而与化学药物相比，中药制剂的剂型相对单一，服用量大，成分不稳定，缺乏可靠的质量标准，不能满足现代的需要，这也是我国中药进入国际市场最主要的障碍。与日韩的中药制剂相比，我国的中药制剂水平也存在差距。这些差距主要反映在制剂的规范性、辅料品种和质量、制剂工艺等上。但在我国中药的研究也有优势，与西药的药物筛选和开发相比，中药是经过数千年临床检验的，具有疗效确切、毒副作用小、开发成本低等特点，与日韩相比，我国的中药开发又有中医理论作为指导的优势，因此，在我国中药的开发具有广阔的前景。正是基于这些原因，国家制定了“中药现代化科技产业行动计划”，其目的是利用高新技术，实现跨越式发展，加速实现中药现代化，为中药走向世界，参与国际竞争奠定基础。中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合，按照国际认可的标准规范如《药品非临床安全性研究质量管理规定》（GLP），《药品临床质量管理规定》（GCP）以及《药品生产质量管理规定》（GMP）等对中药进行研究、开发、管理，实现用现代科学阐明其药效物质和作用机理，开创一批“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“三方便”（储存、携带、服用方便）新制剂。中药现代化是一个系统工程，既包括原材料培植、采集、加工的标准化，又包括制剂技术和中成药质量标准的现代化。目前为促进中药现代化，国家对中药的基础研究也非常重视，比如中药复方药效物质基础与作用机理及配伍规律的研究得到较充分的基金支持。本人目前正承担国家自然科学重点项目麻黄汤的组方原理（105万）和国家自然科学面上重点项目葛根芩连汤的组方原理（30万）两个项目的研究三、中药制剂技术的内容及其在中药现代化中的重要作用[1-7]中药制剂技术是一个开放体系，随着现代科学技术的发展，特别是化学技术、信息技术、生物技术等技术在中药开发中的成功应用，使得中药制剂技术的内容在扩充、水平在提高。中药成分的复杂性决定中药制剂的复杂性，既有西药制剂成型技术又有制剂前处理技术。制剂前处理技术又包括提取、分离技术，浓缩、干燥技术等。中药制剂技术是中药现代化的关键，中药能否走向世界的根本就在于能否实现中药制剂的现代化，以药效学为着眼点，采用各种新的提取纯化技术、浓缩干燥技术、制剂成型技术对中药复方或单味药进行精提纯化。制剂成型是提高制剂质量、减少服用剂量、提高临床疗效、减少不良反应的基础。要解决中药注射剂的澄明度、刺激性、过敏反应等一系列问题，尤其需要应用先进的制剂技术。以下我谈一些应用于或将来可能应用于中药制剂的制剂新技术供大家参考。四、适用的制剂技术的引进、应用、前景[8－18]1中药制剂的前处理技术1.1提取技术。1.1.1超临界流体萃取技术(supercriticalfluidextraction，SFE)[17－18]该技术是指以超临界流体（supercriticalfluid,SF）（指在临界温度和压力以上，接近临界状态下的流体）作为萃取剂，利用其兼有液体和气体双重性质的特点，通过控制温度和压力进行选择性萃取和分离的新技术。利用这种SF作溶剂，可以从多种液态或固态混合物中萃取出待分离组分，常用的SF为CO2，因CO2无毒，不易燃不易爆，价廉，临界压力和温度较低，易于安全地从混合物中分离出来。90年代该技术开始被引进用于中药提取领域。该法的技术特点：①不使用有机溶剂，不存在残留有机溶剂问题；②操作温度低，在接近室温（31.06℃）条件下萃取，因而尤其适宜于热敏性成分的提取。③萃取过程密闭、连续进行，排除了遇空气氧化和见光反应的可能性，使萃取物稳定；④流程简单，操作方便，操作范围广，便于调节。最常用的操作范围是压力8～30Mpa，温度35～80℃；选择性好，可通过控制压力和温度，改变超临界CO2的密度，从而改变其对物质的溶解能力，有针对性地萃取中草药中某些成分；从萃取到分离可一步完成。萃取后CO2不残留于萃出物；⑤可以调节萃出物的粒度，即可借超临界流体的核晶作用，使萃出物达到期望的粒度和粒度分布。CO2超临界流体萃取在中药提取中的应用药材提取物特点(与传统方法相比)新疆紫草萘醌色素全过程仅2ｈ，提取效率较传统石油醚等溶剂提取法高。月见草月见草油月见草精油的色泽和透明度，γ亚麻酸的含量均优于溶剂法当归尾挥发油挥发油收率为1.5%,亚油酸、槁本内酯、棕榈酸含量可分别达56.74%,19.82%及14.20%厚朴厚朴酚和厚朴酚相对含量高达46.81%和45.00%川芎挥发油较水蒸汽蒸馏法操作简单、快速，整个提取过程只需20min，提取效率也高于水蒸汽蒸馏法柴胡挥发油提取效率高（1.86％），提取时间缩短（4h）。柴胡柴胡皂甙方法可行杏仁杏仁油传统石油醚提取法相比其收油率更高(为醚法的2.5倍),生产周期短(醚法49h)，而且该法所得油香、纯正。蛇床子油状液体。34个成分，其中蛇床子素(22.61%)、亚油酸(10.95%)、油酸(28.85%)为主要成分，而二甲基乙烯酮、十一烷、顺香芹醇等17个成分为首次从该植物中发现。青果脂肪油十六烯酸、亚麻酸、花生酸、山嵛酸为首次从青果中发现。苦马豆脂肪油颜色较深的脂肪油6.2%，分别为油酸(35.37%)、亚油酸(54.1%)、棕榈酸以及十六烯酸、十七烯酸、花生四烯酸等17种成分。西青果脂肪油除萃取时间比传统法缩短外(减少46h)，得油率也明显提高。草果挥发油得率1.05%(传统法0.68%)，黄生酸、环氧化非兰烯等12个成分首次从草果中分离得到。荜茇胡椒碱得率2.92%，平均回收率97.68%。整个过程仅需20min完成，既省时又高效。菜籽油饼维生素E收率达0.668×10-2/g，比常规法提高5.5倍，且工艺过程大为简化，省时、省溶剂，还能从中提取15.3%的食用脂肪油。凹叶厚朴15种成分首次检出十六酸(0.98%)、9,8－八碳二烯酸(2.4%)二种成分。刺柏淡黄色油状物21个组分，以菖蒲萜烯(12.36%)、泪柏醇(20.78%)、榄香醇(14.57%)、表泪柏醇(25.74%)为主要成分。除杜仲烯外，其余20种为首次从刺柏中得到。当归挥发油收率1.5%(传统法0.32%)，乙酸十五酸甲酯等28个成分为首次从当归中得到。姜黄姜黄油所得姜黄油化学成份与药典法一致，但各组分的含量有差异。本法收油率4.0%(药典法1.66%)，萃取时间比药典法缩短4h。大蒜挥发性成分乙烯基烯丙基硫化物和乙烯基烯丙基二硫化合物系首次从该植物中得到。丹参丹参酮ASFE法成本虽比醇法高2倍，但丹参酮A的保留率却是醇法的5～10倍，故该法具有明显的价格、时间、效益优势。何首乌蒽醌类成分大黄素平均回收率97.31%，整个过程20min即可完成。黄山药薯蓣皂素收率高、提取时间短，成本相差不大(汽油法)。黄花蒿青蒿素收率提高了1.9倍，生产周期缩短近100h，生产成本降低了447元/kg该技术与GC、IR、MS结合起来，成为一种较有效的分离分析手段，能高效，快速地进行药物分析。该技术不足在于对于极性较大或分子量太大的物质如甙类、多糖等的萃取，要加入夹带剂（Entranier）并在很高的压力下进行，给工业化带来一定的难度。此外该设备一次性投资大,也对其普及带来一定的限制。超临界流体萃取技术是目前工业上最有希望取代传统的蒸馏法和溶剂法来提取中药挥发性成分的技术。1.1.2超声技术弹性媒质中传播的振动,如果频率高于20KHz就叫超声波。超声波在冲击物体表面时产生骚动效应、空化效应和热效应，使液体流动而产生数以万计的微小气泡，这些气泡在超声波纵向传播的负压区形成、生长，而在正压区迅速闭合，气泡的闭合可形成超过1000个大气压的瞬间高压，就象一连串小“爆炸”不断冲击物体表面，同时局部温度瞬时上升至几千度高温，从而达到击碎物体、净化表面、溶解提取等目的。超声波使用的介质多为水，目前最常用的是电声型超声波发生器，市场销售的规格多为50Ｗ～2000Ｗ、20KHZ～40KHZ的仪器。超声技术在中药制剂中的应用实例药材或成药特点黄芩40min黄芩甙提出率为3.48%，而煎煮3h提出率为1.86%，提高了黄芩甙的得率。当归提高了提取物中阿魏酸的含量。槐米超声30min酸沉放置0.5h的芸香提出率为22%，而碱提50min，酸沉16h的芸香提出率为15%。芦丁总提取率达99.82%。穿山龙提取30min与浸泡24ｈ提取率相同(8.12%)，提高薯蓣皂甙得率，省时，节能。大黄超声法10min比煎煮法提取3h所得大黄蒽醌成分高。排毒养颜胶囊用超声法提取10min比浸渍法提取2h提出率高，对浸出物的成分无影响。益母草超声提取20min比回流法提取2h的益母草总碱提取率高20.5%。西洋参提取结果无显著性差异，但比李氏提取法简单，省时、省力。黄连省时，提高黄连素的提出率。天麻超声30min（先泡12h）比浸泡48h的天麻素得率高2倍。利用超声技术可以对药物的制剂进行乳化制成乳剂亦可以用于制剂等的灭菌。1.1.3酶工程技术该技术是选用适当的酶，通过酶反应较温和地将植物的组织分解而达到提取、纯化有效成分的目的，是近几年用于中药工业的一项生物工程技术。选用不同的酶的作用有：将植物组织分解，加速有效成分的释放；将非需成分如蛋白质、果胶、淀粉、植物纤维等分解而除杂提高液体制剂的澄清度。酶技术在中药制剂中的应用实例药材或成药特点穿心莲可以提高穿心莲内酯的收率。黄柏提高小檗碱收率。黄连提高小檗碱收率。穿山龙提高薯蓣皂甙元的收率。五步蛇酒缩短生产周期，提高原材料利用率，改进产品质量。1.2分离纯化技术1.2.1絮凝沉淀技术（吸附澄清技术）絮凝沉淀技术是在保留绝大多数有效成分(包括有效高分子物质)的前提下，应用絮凝剂(又称吸附澄清剂，如甲壳素类澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1系列天然澄清剂、明胶—丹宁絮凝剂、鞣酸、明胶、蛋清、壳聚糖等)，通过电中和、吸附架桥、网捕和卷扫作用对不稳定的胶体溶液或混悬液进行处理,去除提取液中的杂质（如蛋白质、粘液质、树胶、鞣质等）,使之澄清稳定的一种新兴制剂技术。絮凝沉淀技术操作简便,耗时少,成本低，对所需设备及工艺条件要求不高,可操作性强。而且吸附澄清效率高,有效成分损失少，安全无毒,无污染。现主要用于口服液澄清工艺的改进，颗粒剂制备工艺的改进，药酒澄清工艺，中药分析等。絮