2.7 妇科肿瘤诊疗介绍及靶向药物进展-精简版

卵巢癌诊疗介绍及靶向药物进展医学部张璐内容提要Content卵巢癌概述卵巢癌靶向治疗新进展遗传性卵巢癌流行病学2015年预计中国女性卵巢癌发病率5.21万，死亡率2.25万CACANCERJCLIN2016;66:115–132流行病学我国卵巢癌相关死亡率并无下降趋势CACANCERJCLIN2016;66:115–132卵巢肿瘤分类卵巢肿瘤种类繁多-9大类，是全身脏器肿瘤类型最多的，生物学特性各异，放化疗敏感性各异；按最常见的卵巢恶性肿瘤有3种病理类型：￭上皮癌：国内约65%，国外90%以上，多发于绝经期和绝经后期￭恶性生殖细胞瘤：国外少见，国内约20%，多发于青少年￭性索间质肿瘤：低恶，约10%，可发生于任何年龄卵巢癌分类为了便于临床诊治，NCCN指南将其分为三类进行阐述：卵巢上皮癌(包括输卵管癌、原发性腹膜癌)交界性上皮性肿瘤(低度恶性潜能肿瘤)少见病理类型肿瘤生殖细胞肿瘤卵巢性索间质肿瘤癌肉瘤卵巢上皮癌：病因病理EOC，妇科恶性肿瘤中预后最差发病因素尚未完全明确，与生殖因素及遗传因素有关其组织学来源复杂，主要包括：浆液性囊腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液性囊腺癌、未分化癌等发病高峰40~65岁，35岁少见−浆液性囊腺癌（包括原发性腹膜癌）发病率最高，晚期患者最多−粘液性囊腺癌发病率较低，早期患者较多EOC危险因素家族史：特别是≥2名1级亲属•约20-25%卵巢癌患者有家族史•无家族史妇女卵巢癌终身患癌风险1/70•如有1位1级亲属患癌，风险增至5%；2位，增至7%年龄：家族史以外最重要的危险因子未生育(nulliparity)初潮早、绝经晚晚育：35肥胖环境因素：尚未确认降低风险因素口服避孕药(OCP)•多个病例对照研究证实，OCP可降低EOC风险30-60%•WHO研究证实RR0.75•对于未生育女性、或延长OCP使用时间，获益更大•哺乳输卵管结扎术预防性卵巢切除(RRO)临床表现早期症状常不明显三联征：40-60y，卵巢功能障碍，GI症状–预警信号晚期常见腹痛、腹水、腹部包块，部分病人有胸水卵巢位于盆腔深处，就诊时已多为III/IV期尚无有效筛查手段−卵巢B超/CA125诊断影像学如CT、MRI、B超可提示卵巢占位只有活检病理可确诊细针穿刺活检−若腹水少或不明显，从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检，可获初步组织学资料腹腔镜或剖腹探查−直视下观察盆腔的病变性质、范围，并作活检，是最终诊断和分期依据分期FIGO（国际妇产科联盟)Ⅰ期：肿瘤局限于卵巢Ⅱ期：肿瘤侵及盆腔Ⅲ期：肿瘤广泛转移至盆腔外的腹腔内，或腹膜后淋巴结转移Ⅳ期：肿瘤远处转移，包括肝转移和/或腹膜腔外转移诊断分期与预后卵巢癌的治疗治疗原则：手术为主，联合化疗(+靶向治疗)、放疗的综合治疗•手术目的：1）盆腹腔全面探查分期；2）明确诊断；3）实施肿瘤细胞减灭术，尽可能彻底的切净肿瘤，提高综合治疗疗效•通常需要切除子宫、输卵管、未受累的卵巢、大网膜、任何可见的2cm的肿瘤沉积，以达到治疗和分期的目的•对于卵巢癌易累及的部位，即使无可见肿瘤也应进行活检EOC的治疗原则早期以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫早期低危患者：术后不推荐辅化早期高危患者：术后应辅助化疗：3~6个周期，首选含铂联合方案但II期，特别是IIc期，应与晚期卵巢癌化疗方案和疗程相同*早期：经全面剖腹探查分期为I~II期者属早期癌EOC的治疗原则II/III期行剖腹探查和最大限度的肿瘤细胞减灭术，使单个瘤灶体积≤2cm(理想减瘤术≤1cm)。在广泛性切除(包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、受累腹膜和受累脏器切除、腹膜后淋巴结清扫)的基础上，残余的小病灶就有可能被化疗或放疗根除−III期可行新辅助化疗，增加手术完全切除率，提高远期生存率IV期：化疗为主，可辅以手术II~IV期初治一线标准方案：紫杉醇+卡铂6周期EOC的一线化疗共识铂类联合化疗优于非铂类联合化疗顺铂、卡铂疗效无差别铂类联合化疗优于单药铂类化疗紫杉醇+铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善生存质量，中位OS延长12个月以上，推荐为一线化疗一线化疗：初次手术后的化疗二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗铂类疗效预测因子对BRCA1/2及其他HR（同源重组）基因的突变检测，有助于判断患者预后、以及对以铂类为基础的化疗的反应BRCA1/2体系突变以及其他HR基因的胚系/体系突变对EOC预后、以及对铂类敏感状态的影响，与BRCA1/2胚系突变类似ClinCancerRes.2014Feb1;20(3):764-75.EOC中HR基因突变分布ClinCancerRes.2014Feb1;20(3):764-75.EOC中HR基因突变分布HR基因突变发生率在浆液性癌和非浆液性癌中类似ClinCancerRes.2014Feb1;20(3):764-75.复发患者的化疗EOC各期初治后总复发率62%复发性卵巢癌是否选择二线药物、或继续以铂为基础的化疗方案，主要取决于对一线治疗的反应确定复发癌为铂敏感或抗药性病例−对初次铂剂有效，且DSF6个月−有效期长短是最重要的预测因素复发患者的化疗铂敏感者：TFI6~24月：第二次顺铂反应率30%TFI＞24月：第二次顺铂反应率60%铂耐药者：应选择与铂无交叉耐药的化药如紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等非铂类有效化药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉醇、吉西他滨…−TFI6月，有效率6.5%~20%−＞6月，有效率20%~40%TFI：无治疗间歇期脂质体阿霉素的疗效预测因子MolCancerTher.2011Oct;10(10):2000-7.携带BRCA胚系突变的复发EOC对脂质体阿霉素更加敏感NH:non-hereditary卵巢癌的靶向治疗贝伐单抗帕唑帕尼奥拉帕尼Olaparib奥拉帕尼2014-12-19FDA加速批准Olaparib上市，用于治疗已接受过≥3线化疗、且携带致病性或可能致病性BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者Olaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP1-3)抑制剂BRCA1/2为抑癌基因，是修复DNA双链断裂的同源重组(HR)途径的重要组成部分；而携带BRCA致病性突变的患者，存在DNA修复功能的固有缺陷。在BRCA突变的肿瘤模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要组分-PARP可协同杀灭癌细胞AnnuRevMed.2015;66:455-70.NEnglJMed.2009;361(2):189-91.Tumor-SelectiveSyntheticLethalityStudy19：奥拉帕尼维持•铂敏感复发HSOC*•≥2线含铂方案•入组前一线含铂方案后维持PR/CR•CA125稳定奥拉帕尼400bid，n=136安慰剂，n=129R直至PD主要终点PFS*高级别浆液性卵巢癌(HSOC)：~50%存在同源重组缺陷(HRD)，机制包括：BRCA胚系/体系突变、BRCA1表观失活、非BRCA依赖性HR通路缺陷ORR12%vs4%NEnglJMed.2012;366(15):1382-92GynecolOncol.2014;132(2):506-12.Study19后续分析：BRCA亚组«136例患者携带致病性BRCA突变−其中96例患者gBRCA突变−40例tBRCA突变，其中20例无法进行gBRCA检测，20例gBRCA结果阴性*阴性包括无已知BRCA突变、或检出的BCRA突变为VUS，非致病性突变2013ASCOabstract#5505BRCA阳性患者接受奥拉帕尼维持治疗，复发风险降低82%奥拉帕尼单药后线JClinOncol.2015Jan20;33(3):244-50.BC：转移后3线化疗后OC：铂耐药PaC：吉西他滨耐药后PrC：激素及一线全身治疗耐药后复发后治疗方案EOC化疗/靶向治疗小结卵巢癌的辅助治疗首选紫杉醇/卡铂方案复发性卵巢癌的化疗首选紫杉醇、卡铂方案对于铂敏感性复发卵巢癌，首选紫杉醇/卡铂方案对于铂耐药性复发卵巢癌，首选紫杉醇单药方案复发性卵巢癌，可化疗±帕唑帕尼、贝伐单抗（联合化疗或单药）或奥拉帕尼靶向治疗内容提要Content卵巢癌概述卵巢癌靶向治疗新进展遗传性卵巢癌Niraparib与HRDNiraparib与HRDRucaparib与HRDComprehensivegenomicanalysisoftumorbasedonNGScanprospectivelyidentifyOCpatientswhorespondtorucaparib−IdentifiesallrelevantBRCA1/2mutationsandBRCA-likesignature26thEORTC-NCI-AACRsymposiumonMolecularTargetsandCancerTherapeuticsRucaparib与HRD26thEORTC-NCI-AACRsymposiumonMolecularTargetsandCancerTherapeutics小结：BRCAness与临床应用BRCAness相关标志物及肿瘤组织学分型，以及BRCAness的临床应用*BRCAness:tumorscarrymutationsassociatedwithDANrepairNatRevCancer.2016Feb;16(2):110-20.内容提要Content卵巢癌概述卵巢癌靶向治疗新进展遗传性卵巢癌卵巢癌的遗传易感性PalT,etal.Cancer2005TossA,etal.BiomedResInt.2015遗传性卵巢癌综合征遗传性癌症综合征相关基因相关妇瘤BRCA-relatedbreastcancerand/orovariancancerSyndromeBRCA1,BRCA2•~75%ofhereditaryovariancancercases•Lifetimeriskofovariancancer:•BRCA1:25~50%;BRCA2:15~30%LS,LynchSyndromeMLH1,MSH2,MSH6,PMS2•~10%ofhereditaryovariancancercases•CancerrisksforwomenwithLS:•Endometrial20~60%;Ovarian9~12%PJS,Peutz-JeghersSyndromeSTK11•EstimatedcancerrisksassociatedwithPJS:•Ovarian20%,Cervical10%,Uterine10%LFS,Li-FraumeniSyndromeTP53•EndometrialandovariantumorshavebeenreportedinfamilieswithLFS.CS,CowdenSyndrome/PHTSPTEN•TheriskofendometrialcancerinwomenwithCSis28%.•OvariancancerhasbeenseeninpeoplewithCS.BRCA相关乳腺癌/卵巢癌综合征BRCA1胚系突变−常染色体显性遗传−65~74%乳腺癌风险，39-46%卵巢癌风险−对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-yearactuarialrisk）为12%−多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌BRCA2胚系突变−65-74%乳腺癌风险，12-20%卵巢癌风险−对于乳腺癌患者，卵巢癌的10年风险（10-yearactuarialrisk）为6%−多为高级别浆液性或子宫内膜样腺癌ACOGPracticeBulletin#103,2009.LS相关卵巢癌常染色体显性遗传~80%结肠癌风险，~60%子宫内膜癌风险，~10-15%卵巢癌风险其他腺癌发病率增加：胃、小肠、胆管恶性