间歇性内分泌治疗前列腺癌(高新)

前列腺癌的内分泌治疗高新中山大学附属第三医院normalprostateepitheliumhistologicprostatecancerlocalizedprostatecancerProgressionofProstateCancertumorsuppressorgeneinactivation/mutation?oncogeneactivation?androgenindependentcancermetastaticprostatecancercurableincurableSurvivalofProstateCancerPatientsWithoutTreatment05101520020406080100Survival,%TimeSinceDiagnosis,yJohanssonetal,JAMA2004ObservedCausespecificRelative前列腺癌激素治疗的奠基人CharlesBrentonHugginsEndocrine-inducedregressionofcancersConclusions：Prostatecancersarehormone-dependentandthesecellsdiewhensupportinghormonesareeliminatedNobelPrizeinMedicine,1966内分泌治疗的方式最大雄激素阻断MAB联合激素治疗CABLHRH类似物睾丸切除术单用抗雄雌激素甾体类及非甾体类抗雄肾上腺来源雄激素的抑制剂手术去势与药物去势药物去势与手术去势等效。药物去势：优点：无手术危险,无潜在精神创伤,可间歇治疗。患者更愿意接受LHRHa的治疗。缺点：费用高，需每月去医院注射。睾丸切除：优点：单次治疗，费用低。缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。注射‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg或睾丸切除术后平均血清睾酮浓度时间(周)048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度(nmol/L)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)睾丸切除术(n=144)AdaptedfromPeeling1987‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和睾丸切除术比较:总体生存率睾丸切除术(n=144)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)024487296120144168192020406080100时间(周)生存病例%P=0.33Kaisaryetal1991‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和睾丸切除术比较:治疗失败时间Vogelzangetal1995随机分组后时间(周)无失败的比例0.00.20.40.60.81.00153045607590105120135150睾丸切除术(n=145)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=138)p=0.99‘诺雷德’(戈舍瑞林)和睾丸切除术：药理学不良事件比较Kaisaryetal1991020406080100病例%性欲减退勃起功能减退乳房肿胀潮红乳房触痛‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg睾丸切除术MAB与单独去势的比较资料27个始于1991年以前的随机试验单独去势与MAB比较去势：手术LHRHa：goserelin，leuprolidebuserelin，decapeptyl抗雄激素药：尼鲁米特，氟他胺，醋酸环丙孕酮（CPA)结果：5年生存率尼鲁米特，氟他胺:增加2.9%CPA:下降2.8%1.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroups,Lancet1995;346:2652.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroups,Lancet2000;1491:355(ASCO’04)康士得联合治疗的优势与单独去势相比，康士得联合治疗降低死亡风险达20％，在临床和统计学上都体现了生存优势。康士得的这种生存优势概率达98.5%。ByL.H.Klotz,P.F.Schellhammer,andK.J.CarrollPublicationdate:ASCOannualmeeting2004晚期前列腺癌转移性前列腺癌淋巴结转移骨转移局部晚期前列腺癌T3,T4,N0M0高危前列腺癌低危:T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml中危:T2b或GS7或PSA10-20ng/ml高危：T2c或GS8-10或PSA大于20ng/ml根治性治疗后复发的前列腺癌根治性放疗后复发根治性手术后复发局部晚期CaP的治疗外放射治疗(EBRT)NHT+EBRTEBRT+AHTT3a，是否NHT后行根治术有争议，依据手术前后PSA水平，GS高低，SM是否阳性，术后辅助治疗内分泌治疗放疗＋辅助内分泌治疗的疗效上述临床实验的结论：１、T3和M+Pca,立即内分泌治疗减少并发症和改善生存；尤其改善M0患者的生存；２、T3患者中，放疗＋4-36月的内分泌辅助治疗的生存比单用放疗好。晚期前列腺癌转移性前列腺癌淋巴结转移骨转移局部晚期前列腺癌T3,T4,N0M0高危前列腺癌低危:T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml中危:T2b或GS7或PSA10-20ng/ml高危：T2c或GS8-10或PSA大于20ng/ml根治性治疗后复发的前列腺癌根治性放疗后复发根治性手术后复发前列腺癌的治疗序列放射治疗*RadiationTherapy手术治疗Surgery辅助治疗AdjuvantTherapy内分泌治疗HormonalTherapy解救治疗**SalvageTherapy新辅助治疗NeoadjuvantTherapy*包括三维适形调强放疗（3D-CRT）和近距离照射（放射性粒子植入）**包括二线内分泌治疗、放疗、化疗一、新辅助治疗新辅助治疗定义在前列腺癌根治术前应用激素治疗，以期达到缩小肿瘤、降低分期、提高治愈可能。历史回顾1.1944年，Vallet报道RP术前两月手术去势治疗2.1949年，Gutierrez报道15例术前口服雌激素治疗3.1969年，Scott等报道术前激素治疗患者5、10、15年生存率分别为74%、69%、29%。均缺乏大宗病例长期随机对照研究。MartinE,Urology2000,56(2):289直至20世纪90年代，现代意义新辅助治疗概念被重新提出新辅助治疗的临床试验1994-2004年，PUB-MED检索161853020040060080010001200140016001800根治术新辅助文章数新辅助治疗的概况应用并不广泛多数试验为非随机对照随访时间最长者仅5年绝大多数研究显示新辅助治疗能够明显降低切缘阳性率NHT对不同临床分期患者NHT：新辅助治疗组RP:只行根治行手术组MichaelJ,etal.JUrol2000,164:1465T3Huggoson1996AuthorstagesignificantLabrie（1997）T21436YesT1b-cT3B1B2T2b4310.82.316.75925.558.8NoNoYesYesYesWitjes（1997）VonPoppel（1995）RPNHT%Posmargin3032.44441.333NoNoT2c-3a22613个月的新辅助联合疗法对B期、C期前列腺癌病人行根治术后标本边缘肿瘤阴性的作用组切缘肿瘤阴性阳性总计对照组40(61.5%)256(38.5%)65联合疗法组67(87.0%)10(13.0%)77总计10735142卡方试验：P=0.006LabrieF.ClinInvestMed.,1993;16:499-509前列腺癌根治术前新辅助治疗Labrie的研究结果只有临床分期为T2期的患者切缘阳性率才显著降低，提示T2期患者可能为新辅助治疗最佳适应症。切缘阳性预测术后复发•前列腺癌根治术后5年切缘阴性：PSA复发率8%切缘阳性：PSA复发率65%Campbell’sUrology8thedition切缘阳性率是前列腺癌预后重要的独立的预测指标既然如此，新辅助治疗降低了切缘阳性率，理论上应该推迟生化复发。至今为止，尚无一项研究显示NHT能够推迟生化复发NHT可能原因分析•新辅助治疗增加了病理诊断的难度，影响了切缘阳性的判断。•没有针对不同分期分别研究，部分患者可能根本不适合新辅助治疗。•部分研究随访时间较短，可能的统计学意义差别尚未显示出来。•新辅助治疗的时程过短，未能达到足够的降期目的。新辅助治疗时限（1）切缘阳性率明显降低侵犯精囊率无明显下降淋巴结转移率无明显变化PSA失败率无明显变化由于新辅助治疗推迟手术时机，故国外最先提出短期（3个月）新辅助治疗概念，目前被多数临床试验采用：612345780.11.010monthsPSAng/ml新辅助治疗时限（2）8个月新辅助治疗中，PSA在第六个月降至最低延长期(3个月)新辅助治疗的提出：MartinE,Urology2000,56(2):289新辅助治疗时限（3）3个月时，PSA水平尚未达到最低PSA水平的高低可间接反映细胞增殖程度以及肿瘤的大小理论上，PSA水平与肿瘤的大小成反比延长期新辅助治疗理论基础：延长期新辅助治疗的研究1局部晚期前列腺癌(n=756)随机分组术前3个月或5个月MAB单独手术Meyer,F.etal.Urology2001,58:71240例516例治疗效果诺雷得作为手术新辅助治疗效果5-monExtracapsularextention48.751.912.621.60.00010.00010.002SeminalvesicleinvasionLymphnodeinvasionRP7.215.50.0413.68.13mon：行3个月新辅助治疗组5mon：行5个月新辅助治疗组3-mon29.541.119.411.6%PosmarginPvalue明显降低切缘阳性率，5个月治疗组可进一步降低侵犯包膜、精囊、淋巴结发生率。Meyer,F.etal.Urology2001,58:71(N=516)(N=129)(N=111)MartinE报道一组156例行8个月新辅助治疗研究：•切缘阳性率明显降低（12％vs23%）•术后随访5年，PSA失败率明显降低(降低12.7%)•长期新辅助治疗可以改善病人预后MartinE,AUA2000延长期新辅助治疗的研究2新辅助治疗方法去势治疗（Castration）药物去势抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（TAB）新辅助治疗小结•新辅助治疗降低手术病人切缘阳性率（47%降至22%），前列腺体积下降34％•目前认为延长期新辅助治疗效果更佳，但最佳时限？•适用于局限性以及局限晚期前列腺癌，对T2期肿瘤的降期效果更佳（Campbell’sUrology8thedition）（Meyer,F.etalUrology2001,58:71）二、辅助治疗前列腺癌根治术后辅助治疗激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。辅助治疗的理论基础根治术后复发内分泌治疗：立即治疗还是延迟治疗？延迟治疗的理由１、延缓疾病进展的自然病程；２、可以检测到PSAV；３、治疗影响生活质量；立即治疗的理由１、病人和医生的担心；２、有关研究显示晚期Pca早期内分泌治疗有好处；３、肿瘤负荷越小，治疗效果越好？立即内分泌治疗可以延长生存的临床研究立即或延迟内分泌治疗立即和延迟内分泌治疗三、间歇性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗•理论基础现象：最大雄激素阻断肿瘤缩小，症状缓解一定时间后，肿瘤复发提示雄激素非依赖性前列腺癌细胞的存在前列腺癌的间断性内分泌治疗克隆选择学说抗雄激素雄激素依赖性细胞雄激素非依赖性细胞抗雄激素前列腺癌的间断性内分泌治疗适应学说抗雄激素雄激素依赖性细胞雄激素非依赖性细胞抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素雄激素依赖性细胞雄激素非依赖性细胞前列腺