性早熟

母义明简历解放军总医院内分泌科主任，主任医师、教授，博士生导师。中华医学会内分泌学分会副主任委员，性腺学组组长。北京市糖尿病专业委员会主任委员。中国医师协会内分泌代谢分会副会长。性早熟的诊断和治疗解放军总医院内分泌科母义明DiagnosisandTreatmentofPrecociousPuberty怀疑性早熟时所面临的问题青春期是否真的启动以及是否早于正常范围？发生机制是什么？是否为进行性，对儿童的正常机体和心理的影响12345是否需要治疗？是否存在严重病变的危险，如颅内病变？GeneralSchemesofIntercellularsignaling正常青春发育青春期：是性成熟和机体生长完善并具有生殖能力的人体发育阶段􀂄平均持续5－6年􀂄是儿童发育的第二个高峰，以第一性征（性腺和生殖器）和第二性征（阴腋毛、女性乳房发育和男性变声等）迅速发育以及体格发育的加速为其主要特征，并伴有心理和行为诸方面的相应变化青春期的启动标志：女孩乳房发育（Tannerstage2）男孩睾丸增大（＞4ml或长径＞25mm)青春期生长分3个阶段􀂄起始takeoff：生长速度已达最低点，称起点速度takeoffvelocity􀂄生长突增:身高峰速度（peakheightvelocity,PHV）􀂄减速阶段:终止于骨骼愈合，性发育成熟，完成身高95％青春期的激素变化：下丘脑－垂体－性腺轴刺激功能增强：–GnRH(LHRH)被逐步激活–LH脉冲频率和幅度增加–促性腺激素刺激的性类固醇（雌激素和雄激素）分泌增加–性腺外激素的变化(IGF-I和肾上腺类固醇激素)Puberty–hormonalchangesGnRH:促性腺激素释放激素激素变化先于身体变化下丘脑-垂体-性腺轴年龄特征:女性胎儿期：8周胎龄卵巢有少量激素分泌（A，E）且非Gn依赖3个月前Gn低水平胎中期Gn和GnRH平行上升，FSH/LH≈2高浓度的Gn对卵巢发育重要：引起卵泡发育胎后期H-P-G-A近成熟，负反馈敏感↑胎盘分泌的P，E抑制GnRH和Gn新生儿：娩出后母体P，E戒断→Gn↑，FSH/LH↑≈2：1，E2↑新生儿------婴儿期：延续高性激素状态，呈minipuberty。临床可见婴儿期皮脂腺分泌旺盛“痤疮性湿疹”。1岁后：Gn-E2显著下降。3岁最低Gn。儿童期：3‾6岁，6岁Gn低谷，LH：0.07IU/L青春期：开始前1年时，脉冲分泌Gn，LH达0.14IU/L，渐渐升高成人期：周期性变化GnRH:促性腺激素释放激素Gn:促性腺激素P:孕激素E:雌激素下丘脑-垂体-性腺轴年龄特征:男性胎儿期：2月胎龄时睾丸少量激素分泌（T）对男性内生殖器分化重要胎儿中期：T达峰值后逐步下降。出生前：T最低新生儿期：娩出后T与LH同时↑↑新生儿－婴儿期：延续高性激素状态，达青春早、中期水平。对尿生殖道进一步发育有预充作用。此期为雄性激素合成障碍所致小阴茎的对T敏感期，此期及时治疗，否则小阴茎。儿童期‾青春早期：夜间脉冲分泌Gn青春中、后期－成人期：Gn无昼夜区别Stagingofpubertaldevelopment(Tanner)根据Tanner标准分期－5级（阶段）青春期发育的分期－Tanner分级Girls:breast(B1-5),pubichair(Pu1-5),axillaryhair(A1-5),menarcheBoys:testicularvolume4ml(Te),penisenlargement(G1-5),pubichair(Pu1-5),axillaryhair(A1-5),spermarche青春期生长速度监测：生长速度是青春期前的2～3倍，并出现性征Tanner分级-青春期发育的评价:女性PubertalRatingAccordingtoTannerStages-female女性性征发育分期P1:未发育P2:开始发育P3:过渡状态P4:过渡状态P5:完全成熟B1:幼儿型B2:乳房、乳头稍增大高起--青春期启动B3:乳房呈连续轮廓较前增大B4:乳晕突出，乳房形成小阜，乳房乳头继续增大B5:成人型，完全成熟，小阜消失Pu1:无Pu2:稀少、色淡，大阴唇内侧Pu3:卷曲，蔓向阴阜色略深Pu4:粗、曲、量多，但未达成人之广Pu5:倒三角，达大腿内侧青春发育乳房阴毛Tanner分级-青春期发育的评价:男性男性性征发育分期P1:未发育P2:开始发育P3:过渡状态P4:过渡状态P5:完全成熟Te1:1~3mlTe2:4~8ml--青春期启动Te3:8~15mlTe4:15~20mlTe5:＞20mlPu1:无Pu2:稀、直位于阴茎根部Pu3:增多，卷曲状态蔓向耻骨Pu4:似成人、色深、未到脐Pu5:成人型、菱形厚、浓、密青春发育睾丸阴毛男女启动年龄(yrs)12,5(10-14)11,5(9-13)首发性征G2(testicularvolumeupto4ml)B2生长速度(cm/yr)10,3(TannerIII-IV)9,0(TannerII-III)青春期(yrs)3,21,8(adultsizeoftestis)2,41,1(menarché)正常青春期发育青春期发动的年龄分布性早熟的定义：以年龄判断性早熟的困惑：1.5-15%的女孩在7岁有乳房发育，但无月经2.2.8-17.7%的女孩在7岁有阴毛发育WHATISPRECOCIOUSPUBERTY?女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现第二性征即为性早熟遗传史的女孩种族生活水平的提高出生时低体重性激素污染物性早熟正常青春期……超重或肥胖影响青春期发育的因素性腺发育性早熟的分类部分性：单纯乳房发育单纯阴毛早现单纯月经早现真性：GnRH依赖性或中枢（真性早熟伴有体格的过速发育）假性：非GnRH依赖性真性性早熟性激素(E/T)升高GnRH启动LH/FSH脉冲分泌生殖器发育和第二性征呈现临床特点真性性早熟Progressivecentralorgonadotropin-dependentprecociouspuberty生殖系统成熟Progressivecentralorgonadotropin-dependentprecociouspuberty特发性：女约90％，男约20％中枢性病变：1.下丘脑错构瘤2.其它下丘脑肿瘤(如神经胶质瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、松果体瘤生殖细胞瘤等）3.大脑畸形、脑积水、鞍隔发育异常、脊髓脊膜突出、异位神经垂体4.损伤（颅脑放射治疗、脑外伤、感染、围产期损伤真性性早熟的病因早期服用性激素（GnRH非依赖性性早熟治疗后）1、性征提前出现：女8岁/男9岁2、促性腺激素青春期水平基础值LH5.0IU/L(第二性征达中期水平)GnRH激发实验：正常青春期水平3、性腺增大：女孩卵巢1ml,卵泡多个4mm;男孩睾丸4ml，并进行性增大4、线性增长加速：（6～7cm/yr.）5、骨龄超速1年以上6、血清性激素水平升高至青春期水平真性性早熟的诊断1、2、3条为必须生化和辅助检查StrategiesandEvidence-Additionaltesting骨龄激素化验盆腔或睾丸超声检查大脑MRI检查GnRHstimulationtestGnRH刺激试验青春期前青春期FSHLH↑LHFSHLH轻度升高LH峰值大于青春期10IU/ml前水平或绝对值升高9IU/ml100mgofGnRHIV测定FSH&LH：0,20,40,60minGnRH刺激试验■6岁真性性早熟□14岁正常青春期发育▲16岁下丘脑－垂体病变（颅咽管瘤）5岁青春期前激素检查的实际意义参数应用血清雌二醇（Girls）与基线LH一起作为女性性早熟的一线检查指标，但对区分青春期早期和青春期前敏感性较差血清睾酮与基线LH一起作为男性性早熟的一线检测指标，是敏感性较高的指标；女孩如有男性化表现应检测血清LH与雌二醇或睾酮一起作为一线的筛查指标；LH显著升高时则不必进行刺激试验GnRH刺激后LH峰用于诊断中枢性性早熟GnRH刺激后FSH峰作为GnRH或其激动剂刺激试验的附加指标血清Beta-HCG对男性周围性性早熟可以识别胚细胞瘤（生殖细胞）；如MRI发现可能与胚细胞瘤相关的病变应进行脑脊液检查血清DHEAS雄性化表现（尤其肾上腺来源）血清17羟孕酮雄性化表现（尤其肾上腺来源）骨龄检查的意义X-rayfilmofthelefthandandwrist–RadiusUlnaSmallbones(RUS)(X-rayofknee–importantexaminationforfinalheightprediction)2yrs6m.10yrs12yrs假性性早熟（非GnRH依赖性）第二性征呈现和/或生殖器发育GnRH未启动性激素(E/T)或前体物升高合并病变非经典性征临床特点假性性早熟Peripheralorgonadotropin-independentprecociouspuberty•Autonomousgonadalactivation–MuCune-AlbrightsyndromeandrecurrentantonomousovariancystsduetosomaticactivatingmuatationoftheGNASgeneresultinginincreasedsignaltrasductionintheGspathway–FGerm-linemutationofGNASgeneresultinginduallossandgainoffunction(rare)–amilialmale–limitedprecociouspubertyduetogerminalactivatingmutationsoftheLHreceptorgene•Tumor–Granulosa-celltumoroftheovary–Androgen-producingovariantumor–TesticularLeydig-celltumor–hCG-producingtumor•Adrenaldisorders–CAH–Adrenaltumor•Conditionduetoexposuretoexogenousagents–Secsteroid–Estrogenciendocrine-disruptingchemicals•Severe,untreatedprimaryhypothyroidism假性性早熟（非GnRH依赖性）CYP11B1胆固醇Cholesterol孕烯醇酮Pregnenolone17-羟孕烯醇酮17-OHPregnenolone去氢表雄酮DHEA孕酮Progesterone雌二醇Estrodiol睾酮Testosterone雄烯二酮Androstenedione11-去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-去氧皮质醇11-Deoxycortisol皮质醇Cortisol皮质酮CorticosteroneAldosterone醛固酮17-羟孕酮17-OHProgesterone雌酮EstroneStAR3b-HSD3b-HSDCYP21CYP11B2CYP19类固醇激素的合成单纯乳房发育7岁前仅出现乳房增大而无其他第二性征􀂄乳房仅轻度发育，或呈对称性或仅单侧发育，且常呈周期性变化􀂄无生长过速及骨龄超前现象􀂄雌激素及超声检查子宫、卵巢、宫颈均处于青春期前水平􀂄经典型2岁时出现乳房发育􀂄非经典型（变异型）：４-7岁发病。􀂄多为良性过程，但13.5%-18.4%病人转为真性早熟􀂄临床观察是最好的鉴别方法机理：􀂄H-P-G轴功能部分激活，GnRH刺激后以分泌FSH为主。而LH分泌处于青春期前水平􀂄乳腺组织受体活跃，对正常量雌激素过敏感，或一过性卵巢分泌雌激素􀂄外源性食物污染等McCuneAlbrightSyndrome􀂄皮肤损害􀂄骨纤维囊性变􀂄