脑小血管病2013

威海市立医院脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease，SVD)以“小卒中，大问题”为主题的世界卒中日强调了越早干预、越易成功的可能性，我们将遵循古训而行动：“将疾病扼杀于摇篮”。WorldStrokeDay,byfocusingon“Littlestrokes,bigtrouble”,emphasizesthelikelihoodthattheearlierweintervene,themorelikelywearetobesuccessfulandwewillbeactingonanancientinjunction,“Actbeforediseasehasgainedstrength”(PubliusOvidiusNaso,Romanpoet,43BC-17AD).V.阿尚斯基重视大卒中的研究与治疗；对脑小血管病的认识还只是冰山一角（“tipoftheiceberg”）；腔隙性梗死约占缺血性卒中25%；对SVD临床研究及治疗指南相对缺乏；微小血管占脑血管的绝大部分小卒中，大问题SVD的危险因素年龄高血压家族史糖尿病（？）SVD的影像学表现形式腔隙性梗死（Lacunarinfarcts）脑白质病变（Whitematterlesions）微出血（Microbleeds）血管周围间隙扩大（Dilatedperivascularspace）脑小血管病定义脑小血管病（SVD）是指颅内小动脉和微动脉病变引起脑的缺血或出血损害，是血管性认知功能障碍（VCI）的重要亚型。其累及的微小动脉直径主要分布在30-800μm之间。临床表现形式：腔隙综合征、血管性认知功能障碍；影像学表现形式：腔隙梗死、脑白质疏松、微出血、血管周围间隙扩大、CADASIL、可逆性后部脑病综合征（RPLS）等。小卒中不仅发病率高，而且可导致大卒中、其他心脑血管事件及认知功能损害/痴呆，已成为国际关注的热点。SVD的临床特征临床表现相对均一。60%隐匿起病，80%呈进展病程。SVD造成的皮质下型血管性认知障碍（s-VCI），是最常见且具同质性的VCI。除认知受损外，还表现上运动神经元受累、步态不稳或跌倒、尿失禁、假性球麻痹及帕金森病样等症状，易伴发抑郁等情感障碍。SVD是VCI的主要研究和干预对象。随年龄增加而增多：70岁以上MRI发现10～30%存在SVD。SVD发病率是临床卒中的5～6倍；VCI人群中90%存在SVD；SVD是发生血管性抑郁的重要原因；AD患者中有30%存在SVD。脑小血管病发病机制小血管病的发病机制与大血管病不同，已知的小血管病的危险因素主要是年龄、家族史和高血压。血管病理改变主要包括：动脉粥样硬化、小动脉硬化（玻璃样变/脂质透明样变、纤维素样坏死）、淀粉样变。部分SVD患者临床症状不明显，部分表现为认知功能障碍、缺血性卒中、脑出血、步态异常和老年情感障碍。发病机制：内皮功能障碍（炎症、氧化应激）、BBB受损、缺血与低灌注、淀粉样β蛋白沉积、遗传因素（NOTCH3基因突变）。①小动脉管壁病变可导致缺血，如脂肪透明样变、纤维素样坏死，淀粉样变，闭塞梗死、狭窄缺血。②小动脉管壁病变可导致出血性病变，如淀粉样物质在管壁沉积等。③迂曲或变细的血管可导致慢性脑缺血、缺氧、脱髓鞘。④毛细血管密度降低，在老年、白质疏松及AD患者中均存在毛细血管密度的降低。上述病理改变最终导致腔隙性脑梗死、白质疏松或微出血及血管周围间隙扩大。脑血管舒缩调节功能障碍血管周围神经末梢负责调节动脉或小动脉的舒缩，星形细胞足突调节血管直径，内皮细胞释放的NO或内皮素调节血管舒缩，毛细血管周细胞也可以调节毛细血管的缩舒。小血管发生病变，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他管壁结构损伤，导致脑血管舒缩功能调节障碍，加重低灌注及缺血，发生白质疏松、腔隙性脑梗死、渗出等。血脑屏障功能破坏血脑屏障的损害可能造成弥漫性脑白质病变（渗漏毒性），同样可能造成急性梗死。血浆及细胞成分外溢，导致细胞间液的增加及脑组织毒性损伤，导致腔隙性脑梗死、白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大。细胞间液重吸收障碍细胞间液部分是通过毛细血管内皮分泌，由Na-K-ATP酶驱动；脑脊液通过血管周围间隙进入脑实质；回吸收障碍使组织间液潴留，最终导致脑组织损伤，白质疏松及血管周围间隙扩大。SVD：病理生理机制两种类型的脑小血管病：一种是弥漫性微动脉病；另一种是较大的动脉病，主要发生在穿支动脉起始部或近端。弥漫性微动脉病系由于微动脉纤维玻璃样变，内皮细胞、基底膜、平滑肌细胞、胶原蛋白缺陷，导致多发性微小梗死和白质疏松较大的动脉病系由于小动脉粥样硬化，导致单个或数个较大的腔隙灶。脑白质病变的机制脑白质病变主要有两种机制：一是慢性低灌注；二是脑血管自动调节能力障碍；血脑屏障通透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和周围脑组织。SVD病理分类：欧洲Ⅰ型：小动脉硬化，表现为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体；Ⅱ型：散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；Ⅲ型：遗传性小血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遗传性脑视网膜小血管病；Ⅳ型：炎症或免疫介导小血管病，如Wegener肉芽肿、风湿病、血管炎；Ⅴ型：静脉胶原病，引起小静脉增厚、闭塞；Ⅵ型：其他小血管病，如放射后小血管病。散发和遗传性CAA微动脉瘤（节段性动脉解体）微动脉粥样硬化动脉硬化（年龄相关或血管危险因素相关的小血管病）纤维素样坏死脂质透明样变不同于CAA的其他遗传性小血管病静脉胶原病炎症或免疫介导的小血管病变其他小血管病（放射后血管病）小动脉硬化性脑血管病微动脉瘤脂质透明样变小动脉粥样硬化纤维素样坏死出血SVD发病机制血管周围间隙扩大缺血改变出血改变老年脑血管病理改变老年脑血管病理改变动脉粥样硬化(AS)、小血管病变（硬化）和脑淀粉样血管病(CAA)是老年脑血管的三种最重要病变形式。它们均可导致梗死或出血。SVD与BBB破坏及脑白质病变有关。（一）动脉粥样硬化见于大、中血管;颅内200~800μm小血管也可发生动脉粥样硬化改变；动脉粥样硬化的机理LDL透过内皮细胞深入内皮细胞间隙，单核细胞迁入内膜，氧化修饰，此即最早期。Ox-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬源性泡沫细胞，对应病理变化中的脂纹。动脉中膜的血管平滑肌细胞（SMC）迁入内膜，吞噬脂质形成肌源性泡沫细胞，增生迁移形成纤维帽，对应病理变化的纤维斑块。Ox-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成粥样坏死物，粥样斑块形成。对应病理变化中的粥样斑块。（二）小动脉硬化动脉硬化的三种形式：动脉粥样硬化（atherosclerosis）、动脉中层钙化（Manckeberg’sarteriosclerosis）和小动脉硬化（arteriolosclerosis）。动脉粥样硬化主要累及大血管如主动脉弓、颈动脉分叉部。小动脉硬化累及直径＜300μm小动脉，玻璃样变和纤维素样坏死是主要形式，主要见于高血压和老龄人。动脉中层钙化多累及中型动脉，常见于四肢动脉，尤其下肢动脉，管壁中层变质和局部钙化，多无明显症状而为X线检查所发现。血管壁玻璃样变(脂质透明样变性)血管内膜受损后通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，凝固，呈均匀、嗜伊红、无结构的物质。上述改变可使小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞。玻璃样变的小动脉由于中层平滑肌细胞变性和胶原沉积使血管对神经和代谢调节的反应降低，进而影响脑血流的调节。纤维素样坏死发生于结缔组织和血管壁，是变态反应性结缔组织病（风湿病、类风湿性关节炎，SLE、结节性多动脉炎等）和急进性高血压的特征性病变。变性部位的组织结构逐渐消失，形成类似纤维素的物质（不定形的蛋白质样物质）的沉积。镜下，坏死组织成细丝、颗粒状、红染的纤维素（纤维蛋白）样物质，聚集成片块。纤维素样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（由于抗原-抗体复合物引发），或是沉积于结缔组织中的免疫球蛋白；也可以是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成的纤维素。并常伴有细胞碎片及/或炎细胞。玻璃样变与纤维素样坏死区别玻璃样变（Hyalinosis）又名透明样变性，是一种无细胞匀质病变，HE、MASSON及PAS染色呈红色，内含血浆成分。纤维素样坏死（fibrinoidnecrosis），毛细血管结构破坏，纤维蛋白沉积，常伴随新月体形成。玻璃样变特点是呈匀质的玻璃样、有形成分少，主要由蛋白类物质构成。纤维素样坏死与玻璃样变颜色相似，但是更显颗粒状，匀质性更差，并常伴有细胞碎片及/或炎细胞。玻璃样变合并纤维素样坏死称为纤维玻璃样变（Fibrohyalinosis)。上述病理改变常见于脑白质内的微小动脉。变态反应性血管炎(Churg-Strausssyndrome)引起血管纤维素样坏死纤维素样坏死管壁更显颗粒状，匀质性差，有细胞成分纤维素样坏死玻璃样变性三、脑血管淀粉样变性（CAA）大脑皮质及软脑膜的小血管壁内的中层和弹力层有β淀粉样物质沉积，从而导致血管壁坏死、出血；淀粉样物质在大脑皮层、皮层下、软脑膜中、小血管的中膜和外膜沉积为主要病理特征；主要见于皮质区、皮质下区软膜动脉及其穿支。刚果红染色CAA可以同时合并微小动脉瘤、纤维素样坏死；除引起微出血、脑叶反复出血外，还可合并有腔隙梗死、弥漫白质病变。Thecommonestneuroimagingfeatureswereleukoaraiosis(84%),lobarICH(76%),multiplelobarcerebralmicrobleeds(58%),andsuperficialcorticalsiderosis/convexitysubarachnoidhemorrhage(54%，脑表面铁沉积性SAH).CAA软膜血管动、静脉(a)及皮质血管(b)染色方法不同，β淀粉样蛋白呈红色(c)微动脉瘤CAA病例：脑叶出血CAACAA病例：微出血与白质病变CAA刚果红染色呈红色刚果红染色偏光显微镜下呈黄绿色淀粉样变性淀粉样物质是蛋白样物质，由于遇碘时，可被染成棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，和淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性(amyloiddegeneration)。光镜下HE切片中，淀粉样物质呈淡伊红色、均匀一致、云雾状、无结构的物质。刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈黄绿色。电镜下，淀粉样物质为纤细的无分支的丝状纤维构成。血浆中apoE、Aβ、α2巨球蛋白渗漏到脑实质细胞外液增加血管周围间隙扩大脑实质毒性损伤BBB破坏小血管病变的病理改变形式1、小动脉粥样硬化2、脂质透明样变性3、纤维素样坏死4、淀粉样变性5、血管周围间隙扩大6、微小动脉瘤7、BBB破坏8、血管炎①①②③④⑤⑥⑦③小血管病变的病理生理机制BBB破坏，渗漏：毒性作用；血管周围间隙扩大；白质病变、脱髓鞘；管腔狭窄：血供障碍，慢性缺血、缺氧，白质病变、小梗死；变小动脉硬化、舒缩功能下降：渗漏、血管弹性下降、血供障碍；淀粉样变性、微动脉瘤：出血、微出血、缺血；遗传性小血管病变：变性坏死、血管壁改变，缺血、出血。小血管病变的病理改变1、小动脉粥样硬化：直径200~800μm小动脉可发生AS。2、小动脉硬化（arteriolosclerosis）又称纤维玻璃样变性（Fibrohyalinosis）或脂质透明样变性（lipohyalinosis）：arteriolosclerosis(thickeningofanddamagetothearteriolewall,alsoreferredtoasfibrohyalinosisorlipohyalinosis)。3、玻璃样变性（hyalinosis)：直径＜300μm小动脉血管平滑肌被成纤维细胞和胶原替代，导致血管中膜透明样增厚。4、纤维素样坏死：镜下仅见纤维素样坏死。5、淀粉样变性：常累及皮层及灰白质交