组员陈琦.

L/O/G/O组员：陈琦陈朝晖陈关锋宣建锋诸世楠连翔超抗原内容超抗原的概念4123超抗原的分类超抗原引起的效应超抗原的治疗措施1、概念•定义：一类具有刺激T细胞、B细胞活化的多克隆激活剂，主要为某些细菌或病毒的产物。T细胞超抗原可分别与抗原提呈细胞表面HLAII类分子和T细胞受体Vβ结构域结合而发挥作用。•简介：超抗原是指一类只需极低浓度即可激活大量的T细胞活化，产生极强的免疫应答的抗原因子，但其激活不需要提呈细胞的加工处理，而是以完整的蛋白质形式提呈给T细胞，其一端不是与抗原肽结合槽结合而是直接与APC膜上的MHCⅡ类分子的非多态区外侧结合，形成超抗原MHC复合物；另一端直接与TCR的vβ片段外侧结合，以诱导免疫应答反应。2.分类ab细菌性超抗原病毒性超抗原上世纪60年代末期,Bergdoll等人首先在金黄色葡萄球菌中发现一种分泌性的外毒素并将其命名为葡萄球菌外毒素A。这种外毒素可以引起呕吐与腹泻等临床表现。但是这种外毒素所具有的T细胞丝裂原活性却是在很多年以后才被发现。直到1989年,Marrack等人才首次提出超抗原的概念,并且提出丝裂原是通过大量激活具有相同的T细胞受体复合物的β链V区结构域的T淋巴细胞来发挥作用。a.细菌性超抗原现在共有12种超抗原来自A族链球菌,主要来源于化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌。在已知晶体构象的11种超抗原中,尽管它们氨基酸序列有很大的不同,但其空间构象却十分相似。在链球菌产生的超抗原中,SPE2A,SPE2H,SPE2I与SSA从进化角度看关系较为紧密,属于同一亚类,而且这些超抗原基因均位于可移动的成分上,这一亚类可能是由金黄色葡萄球菌超抗原水平转移而来,而不是由链球菌超抗原进化而来。a.细菌性超抗原也有超抗原存在于C族链球菌中,例如马链球菌产生致热外毒素H,I,L,M,它们相应的与化脓性链球菌产生的超抗原的序列同源性超过98%.这些由马链球菌超抗原很有可能是由化脓性链球菌超抗原水平转移而来。a.细菌性超抗原此外无乳链球菌也含有两种超抗原:SDM与SPE2Gdys。SDM和SPE2Gdys分别与化脓性链球菌超抗原SPE2M3,SPE2G同源性较高。这些C族链球菌超抗原相对于化脓性链球菌超抗原的氨基酸序列的变异并不会影响它们与MHCⅡ类分子和T细胞受体的结合,说明它们与A族链球菌超抗原功能也相似这些发现均表明超抗原基因在A族链球菌与非A族链球菌之间的水平转移相对于在A族链球菌与金黄色葡萄球菌之间更容易发生。a.细菌性超抗原超抗原也存在于G2菌株中,例如假结核耶尔森氏菌与关节炎支原体菌。假结核耶尔森氏菌超抗原主要与人类T细胞受体Vβ3,9,13.1和13.2结合。而关节炎支原体菌超抗原则与人类T细胞受体Vβ6与Vβ8结合。假结核耶尔森氏菌与关节炎支原体菌产生的超抗原与前面提到的传统超抗原相比,其氨基酸序列差异极大,并且缺乏传统超抗原共有的标签序列,因此推测它们发挥作用的方式也将不同于前面提到的传统超抗原,有待于进一步研究证实。a.细菌性超抗原发现b.病毒性超抗原人们首先在小鼠乳腺病毒发现了超抗原成分。该成分早在1973年就被发现,并被命名为次要淋巴细胞刺激抗原。但直到上世纪90年代才确定其为超抗原。这个超抗原成分在小鼠乳腺病毒的生命周期中起非常关键的作用。当小鼠乳腺病毒刚感染肠道B细胞时这个超抗原成分可通过刺激B细胞大量增殖的方式来促进病毒的复制。这个内源性超抗原成分可以按照孟德尔遗传法则进行遗传,从而在胸腺内造成T淋巴细胞自我耐受,并导致T淋巴细胞数量的大量减少。当这种T淋巴细胞数量大量减少的小鼠再次遇到携带相同超抗原的小鼠乳腺病毒时就会由于缺乏可反应的T淋巴细胞而避免被感染。因而完整的免疫系统是其感染的必备条件。b.病毒性超抗原最近有一种HIV编码的调节蛋白(Nef)被认为是一种超抗原。Nef可以刺激大量T淋巴细胞增殖,同时产生大量的细胞因子,如IL22,IFN2γ。并且这种大量增殖的T淋巴细胞可以促进HIV病毒的复制。在HIV感染的过程中,Nef的作用推测如下:当感染HIV的细胞裂解后,Nef以可溶的状态被释放出来,结合到抗原提呈细胞的HLA2DR位点,或者与感染HIV的T淋巴细胞整合成为其细胞膜的一部分。然后再提呈给未感染的T淋巴细胞,促进T淋巴细胞大量增殖,同时释放大量的细胞因子,例如IL22与IFN2γ。3.效应超抗原对免疫系统有很大的影响,包括急性和长期效应。急性效应包括食物中毒和中毒性休克综合征。长期效应包括自身免疫性疾病(例如多发性硬化)和免疫缺陷(例如HIV相关的疾病)。这些效应通常对机体是有害的,但如果合理利用的话,超抗原仍然可以对机体产生积极的作用,例如增强机体的免疫反应。利用超抗原可以快速、大量的增强免疫反应的特性在肿瘤治疗中可收到不错的疗效。3.效应超抗原食物中毒中毒性休克综合征链球菌中毒性休克综合征川崎病自身免疫性疾病免疫缺陷自身免疫性疾病研究表明在条件合适的情况下,超抗原可以打破自身反应T淋巴细胞的免疫耐受或抑制状态,从而导致自身免疫性疾病。比较风湿性关节炎患者与正常人的外周血与关节滑液中的Vβ14+T淋巴细胞,表明超抗原也可导致风湿性关节炎这一慢性自身免疫性疾病。自身免疫性疾病银屑病是一种表皮炎性疾病,主要特征为表皮角质过度增生以及炎性渗漏。由A族链球菌产生的多种超抗原刺激而大量增生的T淋巴细胞在银屑病的皮肤损伤中起重要的作用。这一发现表明超抗原可能引起或恶化银屑病。胰岛素依赖性糖尿病是由于胰腺β细胞被自身免疫系统攻击而导致的。最近从胰岛素依赖性糖尿病患者中分离到一种内源性人类逆转录病毒,该病毒可以刺激Vβ7+T淋巴细胞大量增殖。因而推测这种病毒性来源的超抗原是胰岛素依赖性糖尿病致病因素之一。4.超抗原的治疗措施IFN2β在1993年被美国FDA批准用于多发性硬化复发时的治疗。尽管IFN2γ能够改善多发性硬化的症状但其副作用如骨髓抑制、羊中发现了一种特殊的Ⅰ型干扰素(IFN)IFN2τ,最初被认为是一种孕激素,但后来发现其有抗病毒活性,而且这种抗α非常相近。与IFN2体重下降等等却不能忽视。研究人员在病毒活性与人的IFN2β不同的是IFN2τ在高浓度的时候没有细胞毒性,不会引起骨髓抑制、体重下降等等副作用。进一步研究发现,IFN2τ的保护性作用主要由CD4+Th2抑制细胞以及一些抑制性细胞因子如IL210,TGF2β等等共同介导。结构分析结果明,IFN2τ的N端与其副作用的减少相关。4.超抗原的治疗措施•IL24,IL210,IL213粒细胞集落刺激因子以及转移生长因子是主要抗炎性细胞因子，尤其是IL210可以明显减轻超抗原造成的损伤。IL210是Th2型细胞因子,主要功能是抑制CD4+T淋巴产生的Th1型细胞因子的功能。IL210可以通过抑制IL22的表达及其活性使得CD4+T淋巴细胞停滞在G0/G1期。研究表明,IL210对IL22表达及其活性的抑制可能是通过抑制Raf和Erk的磷酸化使得MAP激酶途径的信号传导受损而引起的。•肾上腺切除的小鼠和使用糖皮质激素受体拮抗剂预处理的小鼠对SEB的敏感性增强。有明确的证据表明内源性糖皮质激素可以下调T淋巴细胞的活性。而且内源性糖皮质激素可以阻止SEB诱导的D2半乳糖胺敏感小鼠的死亡。4.超抗原的治疗措施总结内源性产生的糖皮质激素,IL210和NO在微生物超抗原诱发的免疫反应中起着正反两方面的作用。一方面抑制机体的免疫系统对病原微生物的清除作用,另一方面又可以限制可导致休克的免疫系统的过度反应任何针对超抗原导致的疾病的治疗措施都必须考虑这些措施可以抑制正常的、起积极作用的免疫调节机制,从而可能导致严重的副作用。L/O/G/OThankYou!