实验动物的选择和应用

第五章实验动物的选择和应用浙江大学药物安全性评价研究中心浙江大学药学院吴洪海联系方式：88206087；[e-mail]实验动物选择的基本原则1、选用与人的机能、代谢、结构及疾病特点相似的实验动物2、选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物3、根据实验动物不同品种、品系的特点选择动物4、根据对实验质量的要求选择标准化的实验动物5、符合实验动物选择的一般原则年龄动物性别生理状态和健康状况6、经济性原则7、动物实验结果的可靠性原则8、实验动物的选择应用应注意有关国际规范实验动物选择的基本原则实验动物的选择和应用1、药效学实验动物选择2、毒理学实验动物选择3、心血管系统疾病研究中的选择4、消化和呼吸系统疾病研究中的选择5、神经系统疾病研究中的选择6、泌尿和生殖系统疾病研究中的选择7、微循环实验研究中的选择8、其他实验研究的选择临床前药物代谢动力学研究药动学参数：犬，猴药物分布：大鼠，小鼠药物排泄：大鼠一般药理研究小鼠，大鼠，猫，犬作用于神经系统的药物研究促智药：成年小鼠或大鼠镇静催眠药：小鼠镇痛药：成年小鼠或大鼠解热药：兔，大鼠药效学实验动物的选择作用于心血管系统的药物研究抗心肌缺血：犬，猫，大鼠，小鼠抗心律失常：豚鼠，不宜用小鼠降压：犬，猫，大鼠心功能不全：犬，猫，豚鼠，不宜用大鼠降血脂：大鼠，兔抗动脉粥样硬化：兔，鹌鹑抗血小板聚集：兔，大鼠作用于呼吸系统的药物研究镇咳：豚鼠；猫，犬支气管扩张：豚鼠祛痰：雄性小鼠，兔，猫药效学实验动物的选择作用于消化系统的药物研究胃肠解痉：大鼠，豚鼠，兔，犬催吐，止吐：犬，猫，鸽；不用兔，豚鼠，大鼠作用于泌尿系统的药物研究利尿：雄性大鼠，犬作用于内分泌系统的药物研究计划生育药物研究终止妊娠或子宫收缩：雌性大鼠，豚鼠，兔，猫女用避孕药：雌性大鼠，仓鼠，兔，猕猴男用避孕药：大鼠，猕猴精神药物研究抗焦虑：小鼠，大鼠，兔抗抑郁：小鼠，大鼠药效学实验动物的选择动物的进化程度愈高，对药物毒性的敏感性愈好。选用未成年的实验动物较为合适，因在动物迅速生长时期，可以发现药物对生长及各器官(包括对性器官)成熟的影响。选择做毒性试验时，动物应雌雄各半，因不同性别的动物对毒性物质的反应有差异；实验要求至少采用两种不同种属的动物，一种为啮齿类动物(大鼠、小鼠、兔等)；另一种为非啮齿类动物(犬、猴等)。一般常采用大鼠和犬，因它们对药物的反应与人比较接近，且体型合适，经济易得。毒理学实验动物的选择1、动脉粥样硬化症研究过去常选用鸡和兔子复制动物模型，但结果并不尽如人意。它们存在许多缺点，如鸡自发性主动脉粥样硬化症主要是形成脂性斑纹，而兔病变的局部解剖学与人的不同等。小型猪可自发产生动脉粥样硬化，也可用高脂饲料诱发并加速粥样硬化的形成。其病变特点及分布情况都与人类相似，主要分布在主动脉、冠状动脉和脑动脉，由增生的血管平滑肌细胞、少量泡沫细胞、胆固醇结晶等组成。心血管系统疾病研究中的选择2、高血压研究常选用的动物是犬和大鼠。根据实验目的的不同，通常选择以刺激中枢神经系统反射性引起实验性高血压，或注射加压物质，以及分次手术结扎肾动脉诱发肾原性高血压。目前已培育了各种高血压大鼠模型，如遗传性高血压大鼠(GH)、自发性高血压大鼠(SHR)、易卒中自发性高血压大鼠(SHR／sp)、自发性血栓形成大鼠(STR)、米兰种高血压大鼠(MHS)、里昂种高血压大鼠(LH)。若要研究高血压的病理、生理和药理，则应选择自发性高血压大鼠，这是由于它和人的自发性高血压很相似。研究降压药时，肾血管型高血压大鼠是较好的动物模型，因为它对药物的反应与人更接近。心血管系统疾病研究中的选择3、心肌缺血实验研究不论研究冠心病还是心肌梗死，犬、猪、猫、兔和大鼠都可做冠状动脉阻塞试验。由于犬的心脏解剖特点与人相似，占体重的比例较大，冠状血管容易操作，心脏抗心律失常能力较强；而且犬容易驯服，因此是心肌缺血试验良好的动物模型。猪心脏的侧支循环和传导系统血液供应类似于人的心脏，易发生心肌梗塞，室颤发生率高。猫耐受心肌梗塞的能力强。若做开胸冠状动脉结扎试验，兔是首选动物。测试心肌耐缺氧试验时应选择大鼠，因为试验可以同时测定心脏的各种血流动力学变化，用于耐缺氧与血流动力学改变的关系分析。心血管系统疾病研究中的选择由于兔、羊、豚鼠等草食动物的消化系统与人的截然不同，不能选择此类动物作为研究消化系统疾病的模型。犬有发达的消化系统，拥有与人类极为相似的消化器官，可用来做消化系统的慢性实验。研究胰腺炎时，可选择年轻雌性小鼠，胆碱缺乏可诱发出血性胰腺炎。中年以上肥胖犬、猫等常会自发慢性胰腺炎，不适合做胰腺炎研究。幼猪的呼吸、泌尿及血液循环系统与人的新生儿相似，适合研究营养不良症，如铁、铜缺乏等。由于大鼠的肝脏库普弗细胞90%有吞噬能力，肝脏再生能力强，适合做肝切除手术。猴的气管粘膜上腺体数量较多，且至三级支气管中部仍有存在，很适合做慢性支气管炎研究和祛痰平喘药物疗效实验。豚鼠对结核杆菌、白喉杆菌很敏感，适合做结核和白喉病的研究。消化和呼吸系统疾病研究中的选择1、糖尿病实验研究糖尿病方面的研究，可选择小鼠、大鼠、地鼠、犬、兔等实验动物。用人工诱导的方法来复制糖尿病。一些自发性的糖尿病动物模型如db、ob、kk小鼠和GK、Zucker大鼠等所表现的高血糖、糖尿病、酮尿症、酮症、胰岛素缺乏、高血糖素亢进、体重下降等症状与人类糖尿病极为相似，故被广泛应用于糖尿病的发病机理研究和新药研发。猴的自发性糖尿病的临床特征与人类的十分相似，是进一步研究异常糖类代谢的有价值动物。泌尿和生殖系统疾病研究中的选择2、生殖生理实验研究雌激素能中止大鼠和小鼠妊娠，却不能终止人早期妊娠，因而观察具有雌激素活性的化合物用于中止动物妊娠试验时，不宜选用大鼠和小鼠。由于兔是刺激性排卵的动物，利用这一特点可进行生殖生理和避孕药的研究。猴的月经周期为28d，生殖生理与人非常接近，是研究人类避孕药极为理想的实验动物。泌尿和生殖系统疾病研究中的选择犬的血液循环系统很发达，适合做这些方面的实验研究，如失血性休克、实验性弥漫性血管内凝血等。猴、猪有与人相似的循环系统，且较发达，血压稳定，血管壁较坚韧，对药物有与人一致的灵敏反应，便于手术操作，适于分析药物对循环系统的作用机制。外周微循环实验观察常选用小鼠耳廓、金黄地鼠颊囊、兔眼球结膜、兔耳廓透明窗等，还有用蝌蚪和金鱼的尾、青蛙的舌和蹼、蝙蝠和小鸡的翅、蜜蜂的眼、鼠背透明小室，以及兔的眼底、虹膜、鼻粘膜、口唇、牙龈、舌尖和鼓膜，大鼠的气管及其肩胛提肌和猫的缝匠肌等进行实验。内脏微循环实验观察，常选用青蛙、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猫和犬的肠系膜，大网膜和肠壁；也可利用脏器“开窗”手术做慢性实验，如动物头颅和腹腔“开窗”术，观察脑和腹腔有关脏器的微循环。还可取用观察部位的活组织进行电子显微镜观察，并做超微结构摄影。微循环实验研究中的选择1、甲状旁腺功能实验研究兔的甲状旁腺分布在不同部位，摘除甲状腺后仍能保留甲状旁腺，故研究甲状旁腺功能宜选择兔。犬的甲状旁腺位置固定，适宜做甲状旁腺切除手术，进行甲状旁腺功能的研究。2、放射学实验研究不同动物对射线敏感程度差异较大，常选用大鼠、小鼠、沙鼠、犬、猪、猴等实验动物进行研究。由于兔对射线十分敏感，照射后常发生休克性反应，故不能选用兔进行放射医学的研究。其他实验研究的选择3、微生物实验研究常选用小鼠、大鼠、沙鼠、豚鼠、地鼠、兔、犬、猴、猫、裸鼠进行微生物实验研究。猫是寄生虫弓形属的宿主，常选猫做寄生虫病研究，也可用于阿米巴痢疾的研究。中国地鼠对溶组织性阿米巴、利士曼原虫病，旋毛虫等敏感，常可选作进行这方面的研究。金黄地鼠对病毒非常敏感，是病毒研究领域的重要实验动物，如小儿麻疹病毒研究。其他实验研究的选择