关注用药引起的药物热

关注药物热合理用药医药保健UC聊天室反冲力•药物热是临床上较常见的药物不良反应，且易误诊为其他原因的发热，这在家庭用药中也需要十分注意。据统计表明发生率约40％左右。齐俊英等检索《中国生物医学文献数据库》(光盘)1770例发热待查或发热原因不明病例中，药物热21例，占1.19％。•药物热是由于患者因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是临床最常见的不良反应之一，亦为发热的常见病因。包括了变态反应性和非变态反应性两种类型。•近年不合理用药和各种新药的不断问世，其发率逐渐增多。•要重视“药物热”的问题。资料表明：使用抗生素很容易发生“药物热”，对感染科出院病人的“最后诊断”进行统计，发现住院期间合并发热的患者中竟然有超过20％的患者为药物热。在参与全院会诊中，发现在外科手术后较长时间伴发热的患者中药物热所占比例更高。所以加强对药物热的识别和认识显得非常重要。•特殊的病例•男性患者，发热时间1月余，入住感染科之前，曾用多达15种抗细菌药。患者由家属用平车推入病房，平车的头部还放着一大口袋抗生素。•入院后在两天时间内完成了常规检查，包括血液培养等。除了体检发现颈部有呈串珠状、黄豆粒大小的肿大淋巴结外，没有其他特殊体征，初步辅助检查没有可资确诊的结果。•特殊的病例•在等待外科医生做淋巴活检的时间里，医生根据患者的病情，加强了营养支持治疗，停用所有抗生素。结果，患者在入院后第二天体温开始下降，第三天体温正常。有趣的是：在等待做活检的3天内，颈部肿大的淋巴结均已经不可触及。其实类似病例还很多。药物热的发生机理•药物热的产生取决于多种因素，并非某种药物特征性的反应，通常与机体的高敏感性反应和患者体质的特异性反应有关，引起药物热的确切原因至今还不清楚。非变态反应性药热•外源性致热源的作用：包括第一，使用了被致热源污染的药物或液体，严格地讲这不应归类于药物热。第二，大多数细胞因子的基因工程产品，如干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素等，由于其结构的特殊性，在使用之初或整个使用过程中可见发热反应。另外，注射菌苗或蛋白质疫苗所致发热亦属此列；•给药途径：静脉给药时引起的静脉炎导致发热，肌注时因局部引发无菌性脓肿导致发热。•病原体释放致热源：常因药物造成病原体短期内大量死亡或病变组织的迅速崩解，毒素刺激机体而引起发热。如青霉素治疗梅毒。肿瘤患者在化疗过程中由于癌组织的大量破坏，释放出一系列炎性介质和毒素而引起发热。这类反应很像药物变态反应，但是多数病倒在继续治疗过程中，反应逐渐消退，不同于中毒和变态反应。•药物影响体温调节机制所致：如苯丙胺、可卡因等，可直接影响体温调节中枢而引起发热。过量使用甲状腺素时，由于使基础代谢亢进而发热。婴幼儿、极少数成人患者对上述药物耐受性差或在高温环境中使用。有时即使小剂量也能引起药物热。•某些个体先天性生化代谢缺陷所致：如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者，使用伯氨喹啉等药物后，可引起溶血性贫血和发热。•内生致热源的释放。常见于药物肌内注射所致的无菌性炎症；继发于组织损伤的不良反应。药物损伤红细胞、肝细胞后．引起的溶血或肝炎可产生发热；•其它，如应用甲状腺制剂后的组织代谢加速、应用去甲肾上腺素后因血管收缩和散热减少，等等。药热与变态反应•目前普遍认为，药热与变态反应有关。•有些药物为半抗原，本身无免疫原性，一旦与体内的载体物质如白蛋白、变性DNA或细菌代谢产物结合，形成“载体-半抗原”复合物后则具备了抗原性，可激发机体免疫系统，产生包括针对自身成分在内的免疫应答。•与药热有关的这种变态反应以Ⅲ型，即免疫复合物型多见，也可能为Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。•患者可伴有皮疹，关节痛，嗜酸性粒细胞增多，哮喘等。•因药物过敏反应所致在药物热中最为常见，又称其为药物过敏症。患者可伴皮疹、关节痛、嗜酸粒细胞增多、哮喘发作等过敏表现。•临床药理学的研究结果支持药热为变态反应的推测：•①药热与药物的药理特性无关，可表现为速发性，也可以是迟发的；•②药热的发生率与药物用量无线性关系；•③停药后的较短时间内药热消失；•④某种抗菌药物仅在少数病人产生药热，可能与特异体质有关；•⑤药热常与皮疹同时出现。致病药物广义而言：任何药物均可能在制造或使用过程中，由于微生物，内毒素或其它物质等，污染而引起用药者发热。尽管非药物本身所致，但却与用药有关。几乎所有药物都能通过这种机制引起药物热。最为常见的药物：磺胺类、两性霉素B、青霉素类、博莱霉素、更生霉素、青霉胺、抗组胺药、甲基多巴、苯妥因钠、阿托品、水杨酸类、甲状腺素、肾上腺素等。较常见的药物：头孢菌素类、利福平、链霉素、别嘌醇、硫唑嘌呤、西米替丁、丙基硫氧嘧啶、肝素等。偶见致病药物：氯霉素、四环素、洋地黄类、胰岛素、中药等。•退热药致药物热安乃近、复方安基比林等退热药可引起发热，但由退热药所致却少为人知。一般在第二次使用或长期使用某种退热药后出现，其特点是服药后体温升高，若继续服用，热持续不退，病情难以解释，停药后热则自退。临床表现和诊断•典型的药物热总出现在用药后第7-10天，若以前接触过该药，则可在用药后数小时内即发现发热，个别病例可短至1小时或长达25天。•药物热的体温曲线无一定规律，任何热型(弛张热、稽留热、消耗热等)均可出现。体温多在37℃～39℃之间，也有高达40℃以上者。•多数患者仅表现为发热，而无其它症状。有些出现不伴有体温升高所致的心率加快。•药物热患者体温虽高，但一般情况良好，心率也不很快。•有些药物过敏、药物热患者在发展至高峰时，用任何药物都能够加重病情。•如果发热由外源性致热源引起(如输液反应)或使用阿托品类药物或药物热伴有明显的过敏现象，如皮疹、关节疼、喘息等诊断也不难。值得警惕的是不伴药疹的药物热。•原发病已好转，而体温仍高或体温一度下降后再度升高。临床上对找不到引起发热或发热加重的确切原因，均要考虑药物热的可能。•若停药后体温在24～48小时内恢复正常，则强烈提示药物热；若再次用药后又出现发热则确诊无疑。再次用药后常可于数小时内引发高热，甚至远超原有热度。倘不将致病药物立即停用，则可能引起严重的后果。•药物触发试验可能给患者带来痛苦或其他意外，必须十分谨慎。•对接受多种药物治疗出现发热者，最好是先停用全部药物，待患者体温正常后，再依据治疗需要逐种添加的触发情况，以明确哪种药物致热。•一般再试服l／8～1／4剂量的可疑药物，观察有无过敏反应。•详细询问病史有很重要的意义。•①药物热多数发生在用药后7～10天，但亦有在用药后很短时间内即发热者。•②家族中有无药物过敏者。•③对红斑狼疮患者尤其要提高警惕。•④使用多种药物者注意加用哪种药物后出现的发热。•⑤不要漏掉临时加用的药物以及诊断用药(如造影剂)。•以下几点有助于诊断。1对待发热一定要进行全面细致的体检，并通过各种辅助诊断进行综合分析，如为“药物热”，则缺乏明显的感染病灶。2虽然体温超出正常(多表现为持续高热)，但中毒现象并不显著，精神状态一般良好，也无慢性病容。•3除发热以外，常同时伴有皮疹，这更有助于药物过敏反应的判断。4平时若有对食物或药物过敏的现象，尤应警惕药物热的可能。5抗生素引起的药物热往往不伴皮疹或仅有轻度的皮疹。体温多于停药后两天内恢复正常。•恶性高热•恶性高热又称恶性高热综合征或麻醉性高热，是一种染色体显性性遗传性疾病。当全身麻醉时，会突发体温快速升高，并伴有肌肉代谢亢进体征。恶性高热发生于儿童，青少年及青壮年。男性多于女性，发生率约为1/15000，其死亡率在20世纪60年代为70～80%。目前已降至10%以下。•引起恶性高热的主要药物有：•琥珀胆碱、氟烷、恩氟烷、异氟烷、地氟烷、甲氧氟烷及乙醚等。•恶性高热的临床表现：高温(患者体温进行性升高，在10～15min或数小时内迅速上升，有时超过43℃)，心动过速、心律不齐、缺氧、骨骼肌强直和代谢紊乱，严重者可导致死亡。早期心力衰竭，晚期死于肌红蛋白血症引起的肾功能衰竭。•恶性高热发生的原因：•根据猪模型的研究，认为是机体控制肌肉纤维内钙离子的能力有缺陷，当使用琥珀胆碱、氟烷等药物时，可刺激大量钙离子释放进入肌浆，使骨骼肌强直收缩，代谢亢进，导致高热。此外，也有人认为是由于腺嘌呤肌动蛋白酶的原发性缺失所致。•抗结核药所致药物热的特点：•①原有发热者应用抗结核药后体温反而较用药前升高，或体温一度下降后继续用药物体温再次上升，且与原发病或其它病因无关，既不能用结核热解释，又无继发感染的证据。•抗结核药所致药物热的特点：•②发热以单纯型为多，大多表现为弛张热，体温在38.5—40℃之间波动，除发热外，部分患者伴有畏寒、皮疹，或出现头痛、关节痛、恶心、呕吐等症状。•抗结核药所致药物热的特点：•③发热多出现在用药后的1—2个月内，查清原因并停用相应药物后，多数患者在48小时内恢复正常体温，少数需经历5—7天方退热。治疗和预防•药物热的预防主要是提高对药物热的认识，要有的放矢，用药简单、目的明确。对已有药物热和其他过敏现象的患者，尤应慎重。•发现药物热可疑时，要停药或更换其他的药物观察。•老人、婴幼儿、孕妇、哺乳期妇女、红斑狼疮、过敏体质患者在用药中出现发热，尤其要警惕药物热的可能。•不正确诊疗的情况和后果•不正确诊疗方法应引以为戒的几点：•第一，滥用抗菌药物。结果可能导致二重感染，尤其是真菌感染，掩盖原病病貌，使病情加重和复杂化；产生药物热及药物的其他副作用，也使病情复杂化，增加确诊的难度；还会诱发耐药，增加后续处理的难度。第二，滥用糖皮质激素。使用激素能够很快降低体温，可图得一时之快，但这是违背诊治原则的。后果包括：掩盖病情（体温正常化），延误诊断；诱发二重感染，尤其是真菌感染，掩盖原病病貌，使病情加重和复杂化；诱发感染，使发热加重、也使病情复杂化；还有可能诱发陈旧结核病复发；出现激素的其他副作用等等。第三，滥用非甾体类退热药。退热药要恰当使用。体温不是很高，患者也能耐受时尽可能不用退热药；体温较高，患者不能耐受，可首选物理降温，并补充液体，注意水电解质平衡。有些医生喜欢应用消炎痛栓，结果患者体温迅速下降至正常水平以下，数天不回升，而诊断并没有明确。不恰当使用非甾体消炎类退热药会导致一些不良结果，如掩盖病情（体温正常化），延误诊断；大量出汗后导致虚脱、电解质紊乱，同时还增加病人痛苦，增加诊治难度；其可诱发药物热、造血障碍、皮疹、消化道出血、胃肠道反应等等。•药物热处理原则怀疑药物热时，首先停止继续用药，用支持疗法。如无皮疹，停药后72小时内体温恢复正常时即可诊断为药物热，不宜再使用同种药物。但有些药物必须继续使用又没有可以代替的药物时，应请从事传染病和变态反应的专家认真研究后确定是否可以继续使用，即使可以使用，也要注意变态反应和肝肾功能变化，以防意外。•药物热的治疗方法•停用一切可疑药物，补液有利于药物的排泄和退热。可使用维生素C，足量的液体也有利于药物的排泄。•重症患者可应用糖皮质激素，用氢化可的松100一200毫克／天。对酒精过敏的患者可改用氟美松等其他剂型。•对高热或超高热的患者可同时应用物理降温，但对酒精过敏者，禁做酒精擦浴。•脱敏疗法还不成功。当然对于那些虽然有可能引起发热的药物，但停药后又会引起严重后果者，在用皮质激素的同时，从小量开始逐步递增，临床上可试用。•值得注意的是，钙剂、抗组胺药、解热镇痛药也可引起药物热。其作用机理大多为抗原体抗体复合物激动吞噬细胞释放内源性致热源而引起发热；但西咪替丁引起的发热为IgE介导所致。因此不主张首选这些药物处理药物热。•解热镇痛药应用时应注意，体温越高机体对退热越敏感，降温幅度过大、出汗过多时易引起虚脱，需注意观察体温、脉搏、血压、呼吸的变化，鼓励病人多喝水，必要时静脉补液，防止脱水，以减少药物热对人体的危害。•恶性高热的防治•患者在全麻手术过程中一旦出现恶性高热应立即停药。•首选硝苯呋海因进行救治。同时予以降温，注射碳酸氢纳，给氧及其他支持疗法。•恶性高热的防治•硝苯呋海因是外周性肌松弛剂，可使骨骼肌在收缩进程中对钙离子的利用减少。该药自1979年在美国上市后明显降低了恶性高热的死亡率。•恶性高热的防治•硝苯