07第六章药品注册管理

第六章药品注册管理Chapter6administrationofdrugsregistration药物研发的漫长道路学习要求•药品注册申请的类型；药品注册管理机构；•药品注册管理的中心内容；•新药、仿制药、药品再注册、药品技术转让的申报与审批程序和要求；•新药特殊审批的范围和程序掌握•药品注册的概念与分类；•药品注册管理的原则；•药品注册检验、药品注册标准的概念和要求；•药物临床研究的分期和要求；•GLP、GCP的适用范围熟悉•药品注册管理的必要性；•ICH的相关概念；•药品注册时限、复审；•药品批准文号的格式；•违反药品注册管理规定应承担的法律责任了解药品注册管理的发展1药品注册的有关概念2药物的临床前研究和临床研究管理3药品的申报与审批4药品注册其它规定和法律责任5第一节药品注册管理的发展Section1TheDevelopmentofDrugRegistration一、国外药品注册管理的发展基本上没有药品注册管理的规定规定上市药品必须向FDA提供新药安全性证明背景：1937年磺胺酏剂事件1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律《联邦食品、药品、化妆品》1938年美国修订《食品、药品和化妆品》（一）药品注册管理制度的出现一、国外药品注册管理的发展背景：反应停事件1962年美国再次修订《食品药品化妆品法》Kefauver-Harris修订案•定义新药，明确药品注册范围•明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册•规定申请和审批程序以及上市后监测•规定申请者必须提交的研究资料•制定各项试验研究指南•实行GLP和GCP•规定已在国外上市而未曾在本国上市的进口药品，按新药对待20世纪70年代以来各国制定药品注册法律、法规（二）各国药品注册法制化管理的发展和完善一、国外药品注册管理的发展《药物临床试验质量管理规范》ICH与ICH指导原则123《药物非临床研究质量管理规范》“GoodLaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies”，简称GLP为申请药品注册而进行的非临床研究必须遵守的规定GoodClinicalPractice，简称GCP进行药物临床研究必须遵循的质量规范人用药品注册技术规范的国际协调会议（ICH）便于药品在不同国家之前的注册与流通，协调不同国家之间人用药品注册技术规定方面的差异（三）药品研发质量规范和技术要求的国际化发展1978年1999年2002年2007年卫生部、国家医药管理颁布《新药管理办法》（试行）SDA修订发布《新药审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》、GCP和GLP等SDA发布《药品注册管理办法》(试行)及附件SFDA修订颁布新《药品注册管理办法》二、我国药品注册管理的发展及现状卫生部发布《新药审批办法》1985年2005年SFDA颁布《药品注册管理办法》（一）我国药品注册管理法制化发展药品管理法药品管理法实施条例药品注册管理行政规章药品注册管理办法；GLP；GCP等药品注册管理的规范性文件新药注册特殊审批管理规定药品技术转让注册管理规定等药品注册管理法律法规药品注册管理技术要求和药物研究技术指导原则二、我国药品注册管理的发展及现状（二）我国目前药品注册管理法律法规体系2007年8月至2008年底，SFDA开展药品研制环节专项整治工作，较大程度上规范了药品注册秩序，净化了药品研发环境2007年10月1日以来，药品注册申请数量趋于理性，申报质量不断提高，申报机构更加趋于理性（三）我国药品注册管理现状三、我国药品注册管理的发展及现状第二节药品注册的有关概念Section2TheconceptsofDrugRegistration一、药品注册的概念药品注册registrationofdrug国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。二、药品注册分类按来源和标准新药仿制药进口药按种类中药化学药生物制品按创新程度突破性新药模仿性新药延伸性新药仿制药药品再注册申请新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请三、药品注册申请三、药品注册申请（一）新药申请NewDrugApplication,NDA未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请程序申报。三、药品注册申请（二）仿制药申请Genericdrugapplication生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请，但是生物制品按照新药申请程序申报。三、药品注册申请（三）进口药品申请ImportDrugApplication在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。三、药品注册申请（四）补充申请SupplementalApplicationforDrugRegistration新药申请、仿制药的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。三、药品注册申请（五）再注册申请Re-registrationofDrugs当药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。四、药品注册申请人药品注册申请人提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。我国药品注册申请人只能是机构而不能是个人。五、药品注册管理机构SFDA省级FDASFDA药品审评中心药品检验机构SFDA药品认证管理中心药品注册管理机构五、药品注册管理机构主管全国药品注册工作•负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。•依法行使许可权，审批新药、仿制药、进口药品、药品补充申请和药品技术转让，发给相应的药品证明文件。（一）国家食品药品监督管理局五、药品注册管理机构•新药、仿制药注册申请以及补充申请的受理和形式审查部门•负责对药物研制和临床试验的现场核查•负责药品再注册的审批或备案•管辖范围内的药品补充申请审批和备案。（二）省级药品监督管理部门五、药品注册管理机构药品注册的技术审评机构•负责对各类药品注册申报资料进行技术审评，提出技术审评意见，报国家食品药品监督管理局审批确定。（三）药品审评中心（四）药品检验机构药品注册检验的法定专业技术机构•中国食品药品检定研究院和省药品检验所•负责对药品标准进行复核，对注册样品进行检验。•负责对药物非临床评价研究机构的GLP认证，药物临床试验机构的GCP认证，以及组织对药品生产进行现场检查。（五）药品认证管理中心六、药品注册管理的中心内容和原则主要原则公平、公正、公开、便民信息公开评估药品上市价值保密中心原则“两报两批”•药物临床研究的申报与审批•药品生产上市的申报与审批七、药品注册中知识产权问题的规定申请人应当对其申请注册的物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明（一）注册申报中知识产权状态说明的要求当事人可以自行协商解决依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决——详见第九章《药品知识产权保护》（二）药品注册批准后专利纠纷的处理七、药品注册中知识产权问题的规定七、药品注册中知识产权问题的规定对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请SFDA予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》（三）专利到期药品的申请与审批七、药品注册中知识产权问题的规定对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，SFDA自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。申请人提交自行取得数据的除外（四）对技术秘密的保护第三节药物的临床前研究和临床研究管理Section3TheAdministrationofPre-clinicalandclinicalstudy文献研究药学研究药理毒理研究一、药物的临床前研究原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等包括药品名称和命名依据，立题目的与依据一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等（一）临床前研究内容一、药物的临床前研究从事药物研究开发的机构的要求研究用原料药的规定•药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。•必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》•必须通过合法的途径获得；若不具有，须SFDA批准•有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；•所用试验动物、试剂和原材料符合国家有关规定；•保证所有试验数据和资料的真实性临床前药物安全性评价（二）临床前研究的要求一、药物的临床前研究技术指导原则委托研究•须附有境外药物研究机构出具的经公证的证明文件并经SFDA认证•应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明；申请人对研究数据的真实性负责境外药物试验研究资料的处理•申请人获得药品批准文号后，应按SFDA批准的生产工艺生产药品生产工艺•药物研究应参照SFDA发布的有关技术指导原则进行（二）临床前研究的要求二、药物的临床研究必须经SFDA批准后实施包括临床试验和生物等效性试验必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）二、药物的临床研究Ⅰ期临床试验II期临床试验•治疗作用初步评价阶段；•初步评价治疗作用和安全性最低病例数：100例初步的临床药理学及人体安全性评价试验最低病例数：20至30例III期临床试验IV期临床试验•新药上市后由申请人进行的应用研究阶段•考察广泛使用药物的疗效和不良反应最低病例数：2000例•治疗作用确证阶段；•进一步验证治疗作用和安全性，评价利益与风险关系最低病例数：300例（一）临床试验的分期及最低病例数要求二、药物的临床研究•指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验•生物利用度试验的病例数为18-24例。生物等效性试验（一）临床试验的分期及最低病例数要求二、药物的临床研究•必须进行临床试验Textinhere•一般不需要进行临床试验;需要进行临床试验的：化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验申请仿制药注册申请进口药品注册药品补充申请申请新药注册•按照国内相应药品注册类别要求进行临床试验。•已上市药品增加新的适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床试验（二）药品注册中需要进行临床研究的情况二、药物的临床研究药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。（三）药物临床试验场所二、药物的临床研究申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省级FDA。（四）药物临床试验方案的备案二、药物的临床研究临床试验药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。（五）临床研究用药制备和使用管理二、药物的临床研究•药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，应当重新申请。•申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告等。（六）临床研究的实施二、药物的临床研究•