5药物对心血管系统的毒性作用

药物毒理学第五章药物对心血管系统的毒性作用血液循环系统的主要功能：•完成机体新陈代谢•具有内分泌功能：心钠素•维持内环境稳定、体温调节和血液的防卫功能新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在：1、精神神经系统2、心血管系统心率、心电、血压。综合评价药物对心血管系统的影响。3、呼吸系统第一节心血管损伤的形态学与生理功能基础心肌细胞•心肌细胞具有自律性、兴奋性、传导性和收缩性。心肌的生理特性心肌细胞生理特性：（1）自律性组织、细胞能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性心奋的特性，具有自动节律性的组织或细胞——自律组织自律细胞心脏始终是依照当时情况下自律性最高的部位所发出的兴奋情况进行活动。正常情况下，窦房结的自律性最高。它自动产生的兴奋向外扩布，依次激动心房肌、房室交界，房室束、心室内传导组织和心室肌，引起整个心脏兴奋和收缩。非自律细胞自律细胞心肌的生理特性(3)兴奋性所有心肌细胞都具有兴奋性（受到刺激时产生兴奋的能力）（4）收缩性是指心肌能够在肌膜动作电位的触发下产生收缩反应的特性，以收缩蛋白之间的生物转化和生物物理反应为基础，是心肌的一种机械特性。心肌细胞Ca2+池容量小，对细胞外Ca2+的依赖性高。药物或毒性对Ca2+转运的影响易导致心脏毒性Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点。血管壁管腔内皮细胞内皮下层弹力板中膜外弹力板外膜二、生理功能基础•心血管系统由心脏、动脉、毛细血管及静脉组成。通过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等运送到全身各组织器官，并将器官、组织所产生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排出体外，以保证机体物质代谢和生物功能的正常进行。•心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及营养供应，新陈代谢不能正常进行，造成生命正常活动不能进行。•短时间药物心血管的毒性作用：–大多可逆：心肌酶谱变化、心律失常等•长时间药物心血管的毒性作用：–出现代偿性变化：如心肌肥厚第二节药物对心血管损伤的类型心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·对核酸合成的影响·心跳骤停·心瓣膜损害·心肌缺血与心肌梗死·心绞痛血管毒性作用·动脉粥样硬化·血管病变·高血压症·低血压症心律失常·心律失常·尖端扭转性室性心动过速一、心力衰竭•心力衰竭：是各种心脏疾病导致心功能不全综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心脏排血量不能满足机体代谢需要的一种器官、组织血液灌注不足。药源性心力衰竭主要原因：抑制心肌收缩力诱发心律失常，使心脏泵血功能发生障碍而诱发其它：心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性、坏死诱发心肌缺血诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎二、心律失常•心律失常：是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常。1995～2000年国内公开报道的646例药源性心血管疾病的病例的统计分析：•诱发心律失常的药物涉及155种，其中心血管系统药最多，占37.2%。•以普罗帕酮引起的最多，为75例，致死病例35例（5.4%）。心律失常分类1．室上性心律失常①室上性心动过速通常逐渐开始和终止。频率大多在100-150次／分之间，偶有高达200次／分。洋地黄中毒时特别易在低血钾时发生这种心律失常。②心房扑动是以每分钟200—380次快速而规则的心房除极化为特征。③房颤是以心房快速的、随机的以及不协调的除极化为特征。2．室性心律失常抗心律失常药物、吩噻嗪和三环类抗抑郁药中毒等都可引起室性心律失常。①室性心动过速最常见为冠心病，特别是曾有心肌梗死的患者。②心室扑动与颤动都是致命性心律失常，冲动围绕着心室无序地传输，心室的泵功能效率降低，极易导致死亡。3．传导阻滞•发生在窦房结与心房之间，称窦房传导阻滞•在心房与心室之间，称房室传导阻滞。•位于心房内，称房内阻滞。•位于心室内，称为室内阻滞。三、心肌炎•心肌炎：指由各种原因引起的心肌的局限性和弥漫性炎症。•药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、吲哚美辛、抗抑郁药及抗癫痫药等。•甲基多巴胺、双氢克尿噻、磺胺、氯霉素等药物可引起人的过敏性心肌炎四、心肌病•心肌病：是指伴有心肌功能障碍的心肌疾病。•心肌病分为四型：即扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病及致心律失常型右室心肌病。•最常见的临床表现是充血性心力衰竭。肥厚型心肌病限制型心肌病酒精性心肌病•酒精性心肌病：长期且每日大量饮酒，出现酒精依赖症者，可呈现酷似扩张型心肌病的表现，有心肌细胞及间质水肿和纤维化，线粒体变性，左心室腔扩大，射血分数降低，可伴有各型心律失常，称为酒精性心肌病。•服用阿霉素等抗癌药物、三环类抗抑郁药和其他药物等，可引起药物性心肌病•其临床表现为心律失常，室内传导阻滞，ST-T改变，慢性心功能不全等，类似扩张型心肌病或非梗阻性肥厚型心肌病的症状和体征。五、心包炎·药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。·任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。·青霉素过敏（嗜酸性粒细胞增多的~）。·甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化六、心瓣膜损害1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。七、心脏骤停和心脏性猝死•心脏骤停：是指心脏射血功能的突然终止。•导致心脏骤停的病理生理机制最常见为室性快速性心律失常(室颤和室速)，其次为缓慢性心律失常或心室停顿。•心脏性猝死：是指急性症状发作后1小时内发生的以意识骤然丧失为特征的、由心脏原因引起的自然死亡。化学物毒物引起的心脏骤停和心脏性猝死，主要有下列两类：1．急性心脏毒性作用直接或间接作用于心脏的药物或其他化学毒物，如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、普鲁卡因胺、麻醉剂、安眠药、氨茶碱、氯化钡、碳酸钡等，中毒后可刺激心肌，先产生过度兴奋而后麻痹，且可使细胞膜的通透性改变，钾离子大量进入细胞内，导致严重低钾血症，使心肌损害更为严重而致传导阻滞、异位心律、心室颤动、心脏停搏。•急性有机磷农药中毒，在恢复期可突然发生尖端扭转型室性心动过速，并迅速转为室颤而死亡。•还有些药物如青霉素等虽不直接作用于心脏，也会引起过敏性休克，导致心跳骤停。•苯、汽油、氯仿等多种有机溶剂毒物及氟代烃类化合物中毒时能刺激心脏的肾上腺素受体，导致室颤，以致心跳骤停。2．反射性的呼吸、心跳骤停•吸入某些有毒气体或蒸汽如二氧化硫、砷化氢、二硫化碳和氯气等导致呼吸中枢麻痹，或刺激迷走神经致反射性心跳骤停，可迅速死亡。•长期吸人高剂量有机溶剂如苯、甲苯、四氯化碳、三氯乙烯等可导致骤发的严重心律失常而致死。•二氧化碳等化学物质主要通过造成缺氧环境、引起窒息而导致猝死。八、缺血性心脏病•缺血性心脏疾病：是指由于心肌血液灌注不足导致心肌缺乏氧和营养物质，且不能有效的清除代谢产物，从而引起各种病理状态的一组疾病。•主要包括心肌梗死、心绞痛、慢性缺血和心脏衰竭。•主要病因是冠状动脉粥样硬化和动脉梗阻。吲哚美辛可致心绞痛和心肌梗死。普萘洛尔长期用于心绞痛而突然停药时可加重症状，甚至发生心肌梗阻。大剂量长春新碱可导致急性心肌梗死的发生。口服避孕药能诱发心肌缺血。二甲麦角新碱也能引起冠状动脉供血不足，诱发或加重心绞痛。吩噻嗪类长期大量给药也可引起心肌梗死和心肌梗死变化。九、动脉粥样硬化•各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。•某些化学物质包括氯乙烯、砷、二硫化碳以及电离辐射等心血管毒性都与动脉粥样硬化有关联。十、高血压•高血压：是以血压升高为主要临床表现的综合征。•肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素等拟交感胺药物直接作用于血管平滑肌的。肾上腺素能受体使血管收缩，血压升高，如果用量过大和给药速度过快则可引起血压过高，甚至死亡。•皮质激素类药物和避孕药等均能引起水、钠潴留，使血压增高。•有些降压药，如可乐定突然停药或给药速度过快也能引起严重高血压伴心率加快及震颤。第三节心血管系统毒性反应的发生机制一、影响离子平衡和离子通道活性•阻断Na+通道的药物能抑制心脏的兴奋性、降低传导速率、QRS间期延长、抑制迟发的或早期的后除极化触发的活性。•临床上使用的I型抗心律失常药物氟卡尼、利多卡因、美西律、苯妥英、普鲁卡因、普罗帕酮、奎尼丁和妥卡因都是基于Na+通道阻断的特性。然而，过度的Na+通道阻断可以导致传导减慢、心律不齐复发，因此也有潜在的促心律失常的作用。•阻断K+通道能延长动作电位的不应期。•临床上使用的抗心律失常药胺碘酮就是基于K+通道阻断。过量K+通道阻断可引起偶发性心动过速。•强心苷类药物，通过抑制心脏Na+—K+—ATP酶、增强心肌细胞的收缩力来治疗心衰。而细胞内K+浓度降低，成为洋地黄中毒的重要原因。洋地黄中毒时可提高心房、交界区及心室的自律性，当血钾过低时，更易发生各种快速性心律失常。•常用的洋地黄制剂为地高辛、洋地黄毒苷及毛花苷C，西地兰)、毒毛花苷等。二、氧化应激•氧化应激：活性氧自由基导致的氧化损伤被称为氧化应激•过氧化亚硝酸盐和羟自由基被认为是毒性最大的，可以和膜的磷脂和蛋白发生反应而导致膜流动性和通透性增加以及膜完整性的丧失。•氧自由基在阿霉素和乙醇诱导的心脏毒性中都具有重要作用。三、细胞器功能异常•细胞损伤时最常见的改变为线粒体肿大，其肿胀可由多种损伤因子引起，其中最常见的为缺氧；此外，微生物毒素、各种毒物、射线以及渗透压改变等。四、细胞凋亡与肿胀死亡•细胞凋亡:是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。•活性氧大量产生、钙超载、ATP水平相关五、冠状动脉循环功能不全•冠状动脉循环功能不全主要由冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)引起，约占90％；10％是由非冠状动脉粥样硬化的其他病变所致，包括冠状动脉痉挛、冠状动静脉瘤、冠状动脉瘘、冠状动脉炎等，使冠脉血流量减少，引起心肌缺血。冠心病的发生机制可能与下列因素有关：•①冠状动脉粥样硬化斑破坏和血栓形成两者互相促进，阻塞血管腔，使心肌缺血，引发心肌梗死。•②冠状动脉痉挛使冠脉血管狭窄、闭塞，引起心肌缺血，导致心绞痛、心肌梗死和严重心律失常与猝死等。•可卡因诱导的心脏毒性与冠状血管收缩有关。•大剂量的拟交感神经药物通过激活肾上腺素能受体诱导冠脉血管痉挛。六、缺血-再灌注损伤•缺血-再灌注损伤：缺血后再灌注，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤，这种现象称为缺血-再灌注损伤•损伤因素：氧自由基、脂性自由基、pH反常、钙超负荷七、心肌肥大•心肌肥大：是指心肌细胞体积增大，即直径增宽，长度增加，导致心重量增加。促使心肌肥大的刺激有：•①机械性刺激：如当压力负荷或容量负荷过度时，可使收缩期或舒张期室壁张力增加，刺激蛋白质合成增加，促进心肌肥大。•②化学性刺激；如ATP含量降低、ADP升高以及肌酸、肾上腺素等也可促使蛋白质合成和心肌肥大。•在外源性心血管毒物作用下，心肌肥大基因可过度表达，造成病理性心肌肥大，使心肌细胞受损，诱发肥大性心肌病。第四节几类主要药物的心血管毒性一、心血管系统药物(一)强心药(二)抗高血压药(三)抗心绞痛药(四)抗心律失常药(一)强心药1．强心苷•心脏反应可有各种心律失常，如最常见的是室性早搏二联或三联律，多形性室性早搏，房性心动过速伴房室传导阻滞，非阵发性房室交界性(结性)心动过速、各种不同程度的房室传导阻滞、心房颤动或心房扑动、窦性心动过缓和心室扑动等。强心苷中毒的常见诱发因素包括：①给药不当，给药量太大或给药速度太快。②低钾血症或低镁血症。③心肌对强心苷的耐受性降低，如急性弥漫性心肌损害、心肌梗死、心肌炎和肺源性心脏病等。④肝肾功能不全，致体内蓄积。⑤钙与强心苷有协同作用，高钙血症易致强心苷中毒。⑥甲状腺功能低下，易致强心苷的清除率降低。2多巴胺•临床上广泛用于治疗各种原因引起的急性或慢性心力衰竭，特别适用于伴有低血压和少尿的病人。•小剂量激动多巴胺受体使冠状动脉血管扩张。•稍高剂量通过激动β1受体而兴奋心脏，加强心肌收