HAART药物简介及毒副作用

HAART药物及毒副作用何云[e-mail]：HighlyActiveAnti-RetroviralTherapy(鸡尾酒疗法）•目前仍是公认的最有效的治疗方法，但争论很大。主要在于不能全部抑制病毒复制、需持续用药、昂贵的费用、病毒变异等。•主要包括核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIS,Nucleosideanalogs）、蛋白酶抑制剂（PI,Proteaseinhibitor）及非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIS,Non-Nucleosideanalogs）及融合抑制剂。HIVHIV感染自然史感染自然史CD4LymphocytesN/mm3plasma800400*Primo-infection*intenseviralReplication*immunoreactionEquilibria*immunodeficiency*intenseviralReplication,pluslossofimmuno-controlCD4计数Stability:-virologic-immunological-clinicalclinicaleventsHIV病毒载量一般问题•什么是药物副作用？通常药物必须经过试验，取得药品注册后，才可以用来治疗疾病。当这些药物因疗效以外的作用影响身体时，我们称之为副作用也称之为药物毒性作用或不良反应、不良事件。•为什么会发生副作用？虽然药物的发明是用来对抗某种疾病的，但药物有时也会干扰人体的正常功能。一般问题•副作用可以预测吗？一般来说服用药物之前是没有办法进行预测的。如果病人已经存在的类似某种副作用的症状，可能出现该类副作用的机会就增加，就避免选择。•副作用有男女差异吗？因为以往参加试验的女性比例小，因此结果不足以说明问题，要经过一段时间，可能会有男女差异的报告。•药物副作用与依从性有关如何记录病人的副作用•频率•持续时间•严重性•生活品质•副作用日记：手或脚刺痛或麻木，皮疹；体重减轻；视力改变；腹泻，胃口，情绪改变；消化道症状；腹痛；性功能改变；脱发；睡眠障碍；体型改变；作清晰而生动的梦，作浑浑噩噩的梦；皮肤干燥；指甲改变等副作用的分类•一般副作用：腹泻，消化道症状，疲劳，皮疹，皮肤干燥，脱发，指甲问题，性功能问题，睡眠障碍•进展性急性副作用：周围神经痛变，肝毒性，严重皮疹，乳酸性酸中毒，胰腺炎，脂肪肝，肾结石，脂肪重新分布，脂肪代谢异常和丢失，骨髓抑制ARV药物种类逆转录酶抑制剂核苷类（NRTI）非核苷类（NNRTI）蛋白酶抑制剂（PI）融合抑制剂（FI）我国目前已经有的药物•进口药物：双汰芝（3TC+AZT),三协维（3TC+AZT+ABC),赛进（ABC)，佳息患（IDV)，赛瑞特（D4T),惠妥滋（DDI),施多宁（EFV)，拉米夫定（3TC)，克立芝我国目前自主生产药物•国产：齐多夫定（AZT)，司它夫定（D4T)，去羟基苷（DDI)，奈维拉平（NVP)，茚的那维（IDV)ARV药物介绍•核苷类（AZT、3TC、ddI、d4T、ABC）•蛋白酶抑制剂（IDV）•非核苷类（NVP、EFV）•融合抑制剂（T20）AZT（ZDV）【药名】齐多夫定【类别】核苷类【规格】片剂100mg/片，96片/盒；300mg/片，36片/盒。AZT•一般症状:胃肠道反应,头痛、失眠、衰弱•骨髓抑制作用:与自身骨髓储存，用药剂量，病人病程所处阶段相关贫血：治疗后的4-6周白细胞下降：治疗后的12-24周AZT•肌病停药后2-4周可恢复•大红细胞症治疗前4周•肝损害治疗后的2-3周，可逆•指甲变色治疗后的2-6周•致癌性（高剂量，小鼠）3TC【药名】拉米夫定，商品名贺普丁【类别】核苷类【规格】片剂300mg/片。3TC【药代动力学】生物利用度为86%。半衰期血清内为3-6小时；细胞内半衰期12小时。3TC•副反应较小•乳酸性酸中毒并脂肪变性(很少发生,但有可能危及生命)双汰芝（Combivir)•是AZT和3TC的合成制剂，其中包含300mgAZT\1503TC，有葛兰素史克公司生产•用法：成人1#，q12h.ddI【药名】去羟肌苷（中国）；惠妥滋（施贵宝）【类别】核苷类【规格】100mg/片，60片/瓶25mg/片，60片/瓶200mg/粒；60粒/盒167mg/袋，10袋/盒250mg/袋，10袋/盒ddI【用法与用量】体重片剂粉剂≧60kg200mgBid或400mgQd250mgBid60kg125mgBid或250mgQd167mgBidddI•胰腺炎（1%-9%，死亡率6%）高危因素（酗酒，既往有本病史，进展期的病人，高脂高胆固醇血症，与有同样副作用的药合用）ddI•周围神经病变（5%—12%）肢体末端的疼痛和/或麻木，多在用药后的2-6个月发生。•胃肠道不适•转氨酶的升高•其它：视网膜脱落•乳酸酸中毒并脂肪变性(很少发生但有可能危及生命)ddI药物间相互作用•抗酸药物；•吸收受胃酸影响的药物；•喹诺酮类抗生素；d4T【药名】司他夫定胶囊（中国）；赛瑞特（施贵宝）【类别】核苷类【规格】20mg/粒；15mg/粒；60粒/盒作用部位d4T司它夫定禁忌症•对司他夫定和其它任何配方成分有明显过敏的患者禁用用法用量•本品用药间隔为12小时，服药与进餐无关•成年：一次30mg，一日两次；不良反应•15-21%可出现外周神经症状及有过敏反应、寒颤、发热，头疼，腹痛、腹泻、恶心、失眠、厌食。低于1%的病例出现胰腺炎，另有贫血，白细胞缺乏症和血小板缺乏症，乳酸酸中毒，肝脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭等D4T•周围神经病变•脂肪分布异常,脂肪营养不良•快速进展的下省性神经肌肉衰弱(罕见)•胰腺炎•乳酸酸中毒并脂肪变性主要不良反应及处理•本药的主要毒性为外周神经病变，表现为手足麻木，刺痛，需注意，此毒性与剂量有关，有时呈重度•如出现以上症状，应立即停用，症状可自动消失，某些病例也可加重•继续应用时，若再出现神经病变，需考虑完全停用本品ABC【药名】阿巴卡韦【类别】核苷类【规格】300mg/片。【排泄】原形经肾排出。肾功能不全时的剂量无改变。ABC【药代动力学】生物利用度83%，酒精可使其水平增加41%。半衰期1.5小时（血清中）；细胞内的半衰期为3.3小时；CSF内的药物浓度达血清中的27%—33%。ABC•高敏反应•一般反应三协唯（Trizvir)•是AZT+3TC+ABC的合成制剂，有葛兰素史克公司生产。核苷类药物线粒体毒性的其它相关表现贫血或中性粒细胞减少心脏扩大乏力肌痛末端肌肉消瘦临床表现停药促红细胞生成素G-CSF血常规5%-10%骨髓停药超声心动极少心肌停药CPK↑17%骨骼肌AZT处理检验异常发生率器官药物线粒体毒性的其它相关表现停药血淀粉酶腹痛1%-6%胰腺炎ddI(d4T,3TC)停药三环抗抑郁药组织活检提示神经轴突的病变疼痛外周神经的麻木反射的减弱（踝陈挛）10%-30%外周神经炎ddId4T脸，肢体末端和臀部的脂肪消失临床表现停药但可能无效无50%组织（皮下脂肪消失）d4T(AZT,ddI)处理检验异常发生率器官药物乳酸酸中毒•少见，但可致命，主要为D4T，尤其与DDI合用时，通畅在8－9个月出现。症状为疲惫、恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛、体重减轻，晚期常有呼吸急促和气短。对于先前病情平稳而在几天内迅速出现以上症状者，需要考虑。•对于可以者要尽快停用所有抗病毒治疗，待回复后选用PI和NNRTI，避免再使用NRTI。•乳酸酸中毒诊断标准是低血清重碳酸盐、乳酸酸中毒和高肌酸磷酸激酶，但这些指标不容易测到，主要进行阴离子间隙测定。》12考虑停止抗病毒治疗，》16立即停止抗病毒治疗。ARV药物介绍•核苷类（AZT、3TC、ddI、d4T、ABC）•蛋白酶抑制剂（IDV）•非核苷类（NVP、EFV）•融合抑制剂IDV【药名】茚地那韦，（商品名佳息患，默沙东）【类别】蛋白酶抑制剂【规格】200mg/粒；360粒/盒400mg/粒，90粒/盒IDV【药代动力学】生物利用度空腹时吸收率为65%。饱餐后药效降低77%。或与RTV合用将不再受饮食的限制。半衰期血清中为1.5-2小时。IDV【用法与用量】空腹，800mgQ8h;大量平均饮水，预防肾结石不良反应•无症状直接胆红素的升高，不伴转氨酶的升高（10%-15%）•粘膜皮肤改变甲沟炎、趾甲内生、皮肤干燥、眼干、口干IDV•伴或不伴有血尿的肾结石（5%-15%）结石：IDV伴或不伴钙的结晶•消化道症状恶心•脂肪分布异常和血脂异常IDV•其它较少见的副作用转氨酶的升高，头痛，呕吐，腹泻，上腹部不适，口腔金属味，失眠，眼睛模糊，头晕，皮疹，血小板减少症极少数病例发生暴发生肝衰竭，死亡IDV•脱发和溶血性贫血•高血糖•对血友病病人有可能增加出血量和出血频率ComplicationsofARVIDV的联合用药•利福布丁减半，IDV1000mgQ8h;•酮康唑IDV600mgQ8h;•伊曲康唑200mgBid,IDV600mgQ8h•肝硬化引起的肝、肾功能不全IDV600mgQ8h;•EFZ合用IDV1000mgQ8h。ARV药物介绍•核苷类（AZT、3TC、ddI、d4T、ABC）•蛋白酶抑制剂（IDV）•非核苷类（NVP、EFV）•融合抑制剂（T20）奈韦拉平（NVP）【药名】维乐命（合资）；奈韦拉平（国产）【类别】非核苷类【规格】200mg/粒，60片/盒奈韦拉平（NVP）NVP【用法与用量】导入量：200mgQd服用14天后，改为200mgBid口服。若停服达7天以上，则需重新开始服用导入量。奈韦拉平（NVP）•7%的严重皮疹，甚至驳脱性皮炎、Steevens-JohnsonSyntrom等高敏反应，出现发热、皮疹、关节肌肉疼痛。需立即停药，最好终生不用•最初8周可能出现可逆肝损害•注意；导入使用，加用2-3天抗组胺药皮疹的分级1－2级轻或中度3－4级重度，可能危及生命皮疹红斑搔痒弥漫性斑丘疹干性脱屑起疱湿性脱屑溃疡粘膜受累疑似Stevens-Johnson综合征毒性上皮坏死溶解多形性红斑坏疽脱落性皮炎预防原则•开始给药前的二个星期用导入量：每日200mg口服•事先服用激素类的药物来预防是无效的•其它的一些如抗组织胺类的药物的预防作用不明确NVP【用法与用量】每日总量不超过400mg。对于存在肝、肾功能不全的患者，目前无确切的用药方案，维持现有剂量，密切观察。施多宁（EFV）【药名】施多宁，Stocrin（合资）【类别】非核苷类【规格】200mg/粒；90粒/盒施多宁（EFV）【药代动力学】生物利用度40%—45%（进食或空腹），高脂饮食可以使吸收增长50%，故应该避免高脂饮食。半衰期血清中为40—55小时。施多宁（EFV）【用法与用量】600mgQN(睡前服用)。施多宁（EFV）•主要副作用是神经系统症状，比如多梦，噩梦，头晕，醉酒状，因此建议司机尽量避免选择服用。EFV药物间的相互作用•利福霉素类(利福平)EFZ800mgQN;•克拉霉素增加皮疹的发生率，减少克拉霉素的用量；•口服避孕药。非核苷类药物•包含非核苷类药物组合用药时，如果需要全部停药，需要注意要先停NNRTI药物5－7天后再停用其它药物融合抑制剂•T20：2003.6月在美国上市。常见副作用的处理•恶心:给予镇吐药物,或一次只摄入少量食物和液体;避免高脂、辣或很甜的食物,奶制品清汤、淡茶、未经深加工的米腹泻:抗腹泻药物(如易蒙停)选择易消化的食物(大米、香蕉)一次只吃少量食物避免高脂肪/纤维食物,如粗纤维的蔬菜和水果常见副作用的处理•头痛:•扑热息痛刻减轻头痛;保证休息,保持水分和食物的摄入;避免使用咖啡因食物和药物;•疲乏:•保持食物和液体的摄入,避免咖啡因和其它刺激性食物;注意休息•轻度皮疹:•抗组胺药物减轻症状;防止阳光照射皮肤,避免烈性皂类;使用润肤霜或滋润物以保持舒适;穿着宽松棉制品常见副作用的处理•腹部绞痛:•扑热息痛可减轻疼痛;避免暴饮暴食;如果绞痛超过3天,病人要报告医生•情绪异常恶梦:•睡前服用EFV;对病人提供咨询支持,解释E