ICU的细菌耐药与对策aa

ICU的细菌耐药与对策广州市第一人民医院呼吸内科林材元2003年7月25日一ICU细菌感染的慨况：代表院内感染的病原学多种细菌、支原体、衣原体、真菌和病毒不同的国家、地区、医院、监护病区差别很大不同时期也有明显的不同ICU感染特点:最常发生院内感染的地方院内的感染播散的策源地感染多发而严重肺部感染最为常见呼吸机相关性肺炎（VAP）ICU感染的特点:致病菌多为耐药、甚至多重耐药伴有多系统和脏器基础疾病易诱发多脏器功能衰竭治疗困难、病死率高监护室中感染发生好发部位：呼吸道为主泌尿道次之腹部、创伤、血液少见严重感染及其所造成的多脏器功能衰竭是ICU病人死亡的主要原因。细菌耐药与监测：近２Ｏ年来不断有新的抗生素的开发与应用，但新耐药菌株也在迅速增加条件致病菌所致的感染也在扩散必须重视细菌耐药的监测和研究有关对策细菌耐药性监测的临床意义：致病菌对不同的抗菌素的敏感性不同，提供选择最合理的抗菌素了解致病菌的耐药性变迁情况，为（局部地区）经验用药提供参考为抗菌素的管理提供参考为新药的开发提供依据细菌耐药情况世界范围内重症监护病房（ICU）的菌株对抗生素的耐药性不断增长。革兰阴性菌耐药。G-致病菌在各种疾病分布1994～2001年共监测10,279株菌呼吸道58%泌尿道12%伤口6%血液5%胆汁4%各种脓液3%其他12%7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）21030232235941011161378164618692088铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属时间：1994年～2001年医院：4～14家菌株：554～1949株47%11%18%25%0%25%50%75%100%铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌其他呼吸道最常见G-致病菌血液中常见G-致病菌44%11%13%32%0%25%50%75%100%大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌其他泌尿系常见G-致病菌31%9%9%51%0%25%50%75%100%大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌其他连续7年度分离的最常见的革兰阴性菌（株数）0501001502002503003504004501994199519961998199920002001铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属菌株数554104813481542129116781949总菌株2001年抗G-菌药物敏感率研究867443437175737456020406080100亚胺培南头孢他啶头孢噻肟头孢曲松头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星环丙沙星敏感率％1994～2001年主要抗菌素对革兰阴性菌敏感率变化趋势4050607080901001994199519961998199920002001亚胺培南头孢他啶头孢噻肟头孢曲松头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星环丙沙星敏感率％连续7年度分离的最常见的革兰阴性菌（株数）-500501001502002503003504004501994年1995年1996年1998年1999年2000年2001年铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属2001年抗G-菌药物耐药研究0102030405060708090100亚胺培南头孢他啶头孢噻肟头孢曲松头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸庆大霉素阿米卡星环丙沙星耐药率％七年监测结果G－的耐药正日益加重，危害着患者的生命和医护人员的健康，临床合理使用抗生素迫在眉睫。重症患者经验用药的最佳选择应该选用对院内菌株有高度敏感且稳定，且对超广谱β内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶稳定的药物对感染进行有效控制。亚胺培南对这次研究的细菌一直保持着非常高的敏感性和稳定性：亚胺培南在7年间10279株菌种始终保持在84%-89%之间，平均为87%，是历年敏感率最高和稳定性最好的抗生素。亚胺培南是重症患者经验用药的最佳选择之一。七年监测结果7年研究中铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌是常见的多重耐药的和引起器械相关性感染的菌株。对于不动杆菌，只有亚胺培南的敏感性保持在95.0%以上。七年监测结果所有抗菌素对铜绿假单胞菌的耐药性在20.0%-37.0%。亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率可降至7%，与环丙沙星联用可降至10.0%。院内感染病原学的普遍趋势：革兰阴性杆菌总体比例最高革兰阳性球菌中耐苯唑青霉素的金葡菌(MRSA)和耐苯唑青霉素表皮葡萄球菌(MRSE)有上升趋势院内感染病原学的普遍趋势：葡萄球菌MRSA与MRSE发生率比前几年有所上升,但未发现耐万古霉素菌株.肠球菌属中,从尿和痰标本分离较多,同样未发现耐万古霉素菌株,但中介率较高,应引起注意;高耐庆大霉素比率达60%.革兰阴性细菌-内酰胺酶的耐药机制与治疗对策革兰阴性细菌对-内酰胺抗生素耐药的机制包括：（1）灭活酶的产生；（2）青霉素结合蛋白（PBPs）的改变；（3）细胞膜通透性的改变；（4）反泵作用。与ß－内酰胺药相关的耐药性:革兰阳性球菌影响MRSA，MRSCoNPBP所有B-内酰胺MRSEPBPPRSPPBP流感嗜血杆菌青霉素酶卡它莫拉菌青霉素酶(PRO-1,2)肠杆菌科的耐药性肺炎克雷伯菌,大肠杆菌ESBLs3,4代头孢…肠杆菌，枸橼酸杆菌BushI型酶3代头孢…….非发酵糖的革兰阴性杆菌嗜麦芽窄食单孢菌通透性，酶绿脓杆菌通透性，酶不动杆菌酶，通透性临床常见的革兰阴性菌的耐药：产-内酰胺酶的耐药问题尤为突出导致治疗失败对临床诊断和感染控制的挑战临床上重要-内酰胺酶：超广谱-内酰胺酶（ESBLs）对-内酰胺酶抑制剂敏感性下降的-内酰胺酶（IRTs）质粒介导的AmpC-内酰胺酶水解碳青霉烯的-内酰胺酶肠杆菌科的耐药性：主要菌主要酶类次主要酶肺炎克雷伯菌,大肠杆菌ESBLsBushI型酶肠杆菌，枸橼酸杆菌BushI型酶ESBLs经典超广谱-内酰胺酶:最早由克雷伯菌属和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌产生。由质粒介导，从TEM-1、TEM-2、和SHV-1突变而来（1~5个位点）。临床对β-内酰胺类药物耐药（包括青霉素类、第三、第四代头孢菌素和氨曲南）,但对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感。ESBLs耐药质粒的播散从肠杆菌科其他菌如摩根摩根菌、粘质沙雷菌、痢疾志贺菌及肠杆菌、沙门菌、变形杆菌和枸橼酸杆菌的某些菌种中也可分离到ESBL。二、其他超广谱-内酰胺酶是指TEM-和SHV-以外，由质粒介导的ESBLs，属于AmblerA类酶。有K1-Like、PER、OXA型包括CTX-M-，Toho-和其他型，可在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、沙门菌和弗劳地枸橼酸杆菌中出现。对头孢噻肟耐药、头孢他啶敏感，对酶抑制剂敏感，可用头孢噻肟加克拉维酸双纸片法确认为ESBLs，但其中CTX-M-4、Toho-1和Toho-2对某些酶抑制剂的敏感性较低。抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦TEM型三种均有抑制作用，作用相仿SHV型他唑巴坦、克拉维酸强于舒巴坦产酶细菌对酶抑制剂不敏感的原因1）TEM-1产量过多4）1、2型酶并存2）外膜蛋白改变5）2br（IRTs）3）1型酶（AmpC）6）2d（OXA-11）ESBLs细菌的耐药性:一旦产生，临床对所有的青霉素类、头孢类和氨曲南耐药对碳青酶稀类（IPM98.9~99.0%）和头霉烯类（先锋美他醇CMZ,79.3~82.4%)敏感治疗时应选择碳青酶稀类，或AMK和β内酰胺/酶抑制剂复合类抗生素。阴沟肠杆菌：此类细菌（包括肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属和普通变形杆菌等）的耐药机制主要是产BushI型（AmpC）β内酰胺酶在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中产生诱导型耐药，并有可能选择出多重耐药的菌株，导致抗感染治疗失败。AmpC酶与阴沟肠杆菌：第三代头孢菌素是AmpC酶的弱诱导剂，并具有选择去阻遏突变株的作用。突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，可快速杀死产AmpC酶的细菌，故没有选择去阻遏突变株的作用。阴沟肠杆菌：对此类细菌须限制使用三代头孢菌素，对酶抑制剂也不敏感。对其敏感率较高的是碳青酶稀类,其次是四代头孢菌素（头孢匹肟），AMK和环丙沙星。鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌的总体耐药菌性较强，对大多数抗生素的敏感率均低于70%对碳青酶稀类（IPM,96.3%;MEM,95.1%;PAN,89.7%）和加有舒巴坦的复合抗生素：氨苄西林/舒巴坦（AMS,72.8）和头孢哌酮/舒巴坦（CSL,73.7%）的抗生素敏感率明显较高。嗜麦芽窄食单胞菌：耐药性也很强，对青霉素类、头孢类及碳青霉稀类的耐药率均很高，须注意该菌对IPM不敏感。对其敏感率相对较高的抗生素有复方磺胺（87.1%）,替卡西林/克拉维酸（69.0%），头孢哌酮/舒巴坦（65.7%）和环丙沙星（64.5%）。MRS一旦确认为耐甲氧西林葡萄球菌（MRS），临床治疗上仅有VAN是唯一的选择而对甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）而言，AMK、阿莫西林/克拉维酸（AMC）和一、二代头孢菌素仍然有效。革兰阳性菌的耐药性：革兰阳性菌中耐药性最强的是屎肠球菌对其最为有效的是VAN，但敏感率仅为85.4%对其余抗生素的敏感率均≤50%。VRE/VIE：1.5%~2.1%肠球菌对万古霉素耐药(VRE)34.8%~12.5%肠球菌对万古霉素中介的肠球菌（VIE）对此类细菌的抗生素治疗方案是VAN、氨基糖苷类和β内酰胺类抗联合应用。ICU细菌耐药对策：合理应用抗生素；控制ICU内的交叉感染发生率。不合理用药:ICU院内感染的多数不合理用药与细菌耐药有关：根据经验使用对病原菌本该有效的抗菌药，但因为细菌耐药这种常规用药就是不合理的例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染应用苯唑西林为不合理用药“抗生素压力”指抗生素使用的强度与选择耐药菌株之间的宏观关系使用大量的抗生素很容易选择出耐药菌株，并促进耐药菌的生长抗生素浓度低于MIC时的诱导耐药诱导作用排序最高碳青霉烯类和头霉素类氨苄西林羧苄西林酰脲类青霉素老头孢类(1,2,3代)克拉维酸新头孢类(4代)磺胺类最低单酰胺类开始不合理用药，即使后来根据培养和药敏结果更换正确的抗生素仍不能降低住院期间的额外的死亡危险性。抗生素使用的基本原则：应用敏感的抗生素足够的剂量最佳疗程合适的给药间期血药浓度：抗生素的组织浓度过低，则增加抗生素耐药的机会,过高则增加毒性监护室内的病人应用抗生素应给予安全范围内的较大剂量为了维持有效而安全的血药浓度，应尽可能予静脉给药。抗生素应用指南和方案：是避免滥用抗生素，提高抗生素处方合理性的重要措施最理想的指南需要将医学知识、临床经验、病人的喜好以及良好的组织管理相结合。执行指南：抗生素使用的多样性可以稳定革兰阴性菌和革兰阳性菌的药敏谱抗菌药指南的目的是为了减少抗生素应用的整体水平，限制抗生素的不合理应用。特定的疾病或特定的抗生素：产ESBL的克雷伯菌属：限制头孢菌素的使用，亚胺培南使用增加，多重耐药革兰阴性菌减少，对IPM耐药的绿脓杆菌、嗜麦芽假单胞菌、真菌感染发生率升高。特定的疾病或特定的抗生素：克林霉素耐药的艰难梭菌：限制克林霉素使用；克林霉素使用总量下降，该抗生素耐药率相应降低。特定的疾病或特定的抗生素：耐万古霉素肠球菌：限制万古霉素使用，联合使用ß内酰胺酶抑制剂(氨卡西林-舒巴坦,哌拉西林-三唑巴坦)，头孢菌素使用降低，耐万古霉素肠球菌大便寄殖的发生率降低。策略性替代用药头孢吡肟替代头孢第三代抗菌素临床