抗肿瘤药物常见不良反应及处理

抗肿瘤药物常见不良反应及处理声明：本资料仅限于内部培训使用。所有需用于公司外部或促销目的，须首先获得“促销资料批准”等公司相关医学、法规政策部门的审核和批准。内容提要抗肿瘤药物不良反应概述抗肿瘤药物不良反应分类详述抗肿瘤药物的作用特点在杀死肿瘤细胞的同时：损伤机体代谢旺盛的器官组织损害解毒排泄器官有些药物选择性的损伤某一特定的组织或器官抗肿瘤药的不良反应的分类根据不良反应发生的时间不同，临床上分为：立即反应：局部刺激、恶心、呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器损害远期反应：诱发肿瘤、免疫功能抑制、不育不良反应的分类根据不良反应的发生部位血液系统消化系统过敏反应脏器损伤神经系统皮肤及相关毒性局部反应HanT.CapitalMedicine2008.血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗贫血血小板减少中性粒细胞减少血液系统毒性：骨髓抑制常见的毒性反应，约占90%临床表现–白细胞减少(最为常见)•多在用药后第2天开始，7-10天降至最低–血小板减少–贫血作用药物低危药物高危药物VCR、博来霉素、DDP紫杉醇、CBP、米托蒽醌、IFO、长春地辛、替尼泊苷、氮芥类直接死因：严重感染和出血《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.骨髓抑制评级标准(WHO)《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.0度I度II度III度IV度血红蛋白(g/L)≥11095-10980-9465-7965白细胞(×109/L)≥4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.91.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.90.5血小板(×109/L)≥10075-9950-7425-4925出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血骨髓抑制：贫血贫血的治疗促红细胞生成素(EPO)阿法达贝汀输血EPO：减少输血，改善患者生活质量Hb≤10g/dL，且有症状，EPO治疗指征：Hb≤8.5g/dL，且有气促、低血压症状种类–浓缩红细胞–全血《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版骨髓抑制：血小板减少导致自发性出血–外周血小板计数50×109/L，引起皮肤或黏膜出血–外周血小板计数20×109/L，有自发性出血可能治疗方法：–血小板成分输血–细胞因子•IL-11：多效造血因子，诱导早期祖细胞分化•TPO：调节巨核细胞，分裂形成有功能的血小板《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.骨髓抑制：中性粒细胞减少中性粒细胞减少–引起白细胞减少症(白细胞计数4000/mL)1–同时存在免疫功能抑制2中性粒细胞减少性发热1–严重的并发症–诊断：中性粒细胞减少伴发热，排除癌性发热–可并发重度感染，甚至死亡•常见并发感染：肺炎、败血症、腹膜炎•死亡率：4%-21%粒细胞缺乏症500-1000/mL粒细胞减少症1800-2000/mL1《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.2《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版发热性中性粒细胞减少的治疗[1]CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用规则–初次化疗者原则上不预防性应用CSF，出现概率超过40%可考虑–初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少并延迟化疗进行，下周期化疗时可预防性使用CSF–建议化疗后1-3天内（通常为48小时后）开始给予G-CSF•剂量5ug/kg，皮下注射，至中性粒细胞恢复/接近正常水平–不推荐常规使用CFS来提高化疗药物剂量针对病原体治疗临床指南建议，白细胞减少性发热患者开始发热时，使用广谱抗菌药物《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版白细胞减少的处理方法口服升白药为主如利血生、鲨肝醇等00.511.522.533.544.5白细胞计数×109/L3.0×109/L1.0×109/L3.0×109/L-4.0×109/L皮下注射粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子使用升白药外，可给予成分输血，如白细胞《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗恶心/呕吐黏膜炎腹泻便秘消化系统毒性反应化疗药物常见不良反应之一–发生率：65%-85%作用机制反应程度相关因素–用药种类、剂量、次数、单用/联用、患者个体差异、心理状态等刺激胃肠道粘膜上皮细胞，抑制其生长刺激经传入神经至植物神经系统与脑干引起不同程度、不同类型的胃肠道反应《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.评级标准(WHO)0度I度II度III度IV度胆红素≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N10NALT/AST≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N10N碱性磷酸酶(AKP)≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N10N口腔正常疼痛、红斑红斑、溃疡可进一般饮食溃疡只进流食不能进食恶心呕吐无恶心短暂呕吐呕吐需治疗难控制呕吐腹泻无短暂(2d)能耐受(2d)不能难受、需治疗血性腹泻便秘无轻度中度重度、腹胀腹胀、呕吐《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.消化系统：恶心/呕吐[1]进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1可由功能性障碍或器质性病变引起1发病机制2–化疗药物直接作用于呕吐中枢1化疗药物对消化道黏膜的嗜铬细胞释放过量5-HT、多巴胺等神经递质2结合相应受体，兴奋迷走神经将信号传至中枢化学感受器诱发区3进一步传到呕吐中枢而导致呕吐1临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.2《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.恶心/呕吐的治疗发生化疗给药后24小时处理可给予地塞米松+胃复安发生化疗前2-3小时处理给予抗焦虑药物精神性呕吐急性呕吐迟发性呕吐中等致吐化疗方案处理：恩丹西酮、地塞米松轻度致吐化疗方案处理：胃复安、丙氯拉嗪高致吐化疗方案处理：预先恩丹西酮、地塞米松、甲强龙临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.消化系统：黏膜炎引起黏膜炎的药物–5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤等–大剂量化疗药物，依托泊苷、美法仑等发病机制–化疗开始的2-4天–药物对分裂旺盛的口腔粘膜细胞的直接损伤–继发感染以及自体或异基因造血干细胞抑制的粘膜损伤治疗–减轻疼痛–加速修复：GM-CSF漱口促进愈合–预防感染：氯己定、生理盐水、过氧化氢、小苏打等《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.消化系统：腹泻引起腹泻的药物：如5-氟尿嘧啶、CPT-11、EGFR-TKI机制1：化疗对肠粘膜的急性损伤；白细胞低下继发感染治疗2–支持治疗：调节水、电解质及酸碱平衡、调整饮食–病因治疗：晚期癌症患者多见伪膜性肠炎，临床常用甲硝唑–对症治疗•吸收剂、吸附剂、粘膜保护剂、阿片剂、中草药治疗•常用药物：甲基纤维素、思密达、碳片、易蒙停、可待因1《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.2临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.消化系统：便秘定义：排便间隔超过48小时，粪便硬而不易排除，粪便在结肠内停留时间过长，水分含量过低治疗–全胃肠道动力药物，吗丁啉、普瑞博思等–导泻药，刺激分泌，减少吸收；不可长期滥用•润滑性泻药(石蜡油)•盐类泻药(硫酸镁、氢氧化镁)•刺激性泻药(番泻叶、大黄、缓泻药)–灌肠，较为有效及安全•开塞露肛注、甘油栓肛注、肥皂水灌肠等临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗过敏反应以L-ASP（左旋门冬酰胺酶）、紫杉类(PTX和TXT)、抗癌抗生素(BLM，PYM和ADM)、鬼臼类(VM-26和VP-16)和DDP等较多见LOHP易引起较为特殊的冷过敏PTX主要由于赋形剂引发，发生率为39%过敏反应的处理注意监测，做好急救准备需行过敏性试验，观察预处理：应用PTX前应常规给予LOHP用药2天内避免接触冷刺激；发生喉痉挛时除应用皮质类固醇激素外，必要时应紧急气管插管或切开肺损伤肝损伤泌尿系统毒性肾/膀胱心血管损伤与高血压血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗评级标准(WHO)《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.0度I度II度III度IV度肾尿素氮、血尿酸≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N10N肌酐≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N10N蛋白尿无+，0.3g/L肾病综合症血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿、血块泌尿道梗阻肺正常症状轻微活动后呼吸困难休息时吸困难需完全卧床心脏节律正常窦性心动过速，休息时心率110/min单灶PVC，房性心律失常多灶性PVC室性心律失常心功能正常无症状，但有异常心脏体征有暂时心功能不全症状，但无需治疗有心功能不全症状，治疗有效有心功能不全症状，治疗无效心包炎无有心包积液无症状有症状，但不需抽水心包压塞需抽水心包填塞需手术脏器损伤：肺损伤发生率2%-40%，大部分3%左右1引起肺损伤的药物早发型肺损伤迟发型肺损伤症状表现相关药物症状表现相关药物急性间质性肺炎综合症MTX、BCNU、MIT、BLM、紫杉醇等非特异性间质性肺炎EGRF-TKICTX、IFO、MMC、BLM、氟拉达滨等非心源性肺水肿综合症Ara-C、吉西他滨、多西他赛、IL-2、全反式维A酸等肺静脉阻塞性疾病CTX、BLM、MMC、BCNU等急性呼吸窘迫症全反式维A酸、BLM、BCNU、CTX-4细支气管闭塞性炎症合并极化性肺炎(BOOP)-肺结节BLM1《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.2临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.肺损伤的治疗一旦诊断应停止应用引起肺损伤的药物，据肺损伤类型选择针对性处理方式低流量吸氧，有低氧血症时及时应用呼气末正压通气支持激素–甲强龙：剂量80-1000mg/d，大剂量冲击，持续3-5日逐渐减量(用于严重低氧血症者)其他对症支持治疗–非甾体类抗炎药物：阿司匹林、β2受体激动剂福莫特罗、–抗自由基治疗药物：维生素、谷胱甘肽、腺苷等–细胞保护剂：氨磷汀、牛磺酸等–益气养阴、活血化瘀类中药，已酮可可碱、川穹嗪等肺移植《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.脏器损伤：肝损伤引起肝损伤的抗癌药物及其代谢产物–CTX、多柔比星、阿糖胞苷、MTX等临床表现–肝细胞功能障碍•表现为一过性的血清氨基转移酶升高，严重者可产生脂肪浸润和胆汁郁积，一般停药后可恢复–静脉闭塞性肝病•表现为血清肝酶显著增高、腹水、肝肿大和肝性脑病–慢性肝纤维化•多次接受化疗或大剂量化疗后可出现《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.肝损伤的治疗正确选择化疗药物，并在化疗期间及结束后检测肝功能，随时给予对症处理，严重者可换药、停药或调整剂量磺溴酞钠(BSP)储留百分率(45min)血清胆红素(umol/L)其他肝功能参数药物剂量调整蒽环类其他920.52N100%100%9-1520.5-51.32-5N50%75%1551.35N25%50%肝功能障碍化疗药物剂量调整表《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.泌尿系统毒性：肾毒性/化学性膀胱炎临床症状–轻度：血肌酐升高、轻微蛋白尿、或镜下血尿–严重：少尿、无尿、急性肾衰、尿毒症肾毒性–用药时即刻出现•DDP、大剂量MTX等–长期应用或停药后发生•MMC、环己亚硝脲等化学性膀胱炎–膀胱内灌注化疗药物或生物反应调节剂–CTX