肺癌靶向药特罗凯、凯美纳、易瑞沙三药比较

3种EGFR-TKI药物的比较湖南中医药大学第一附属医院肖望重主要内容1：肺癌靶向治疗背景与EGFR-TKI定义2：3种EGFR-TKI药物结构比较3：3种EGFR-TKI药物临床研究比较4：小结2004年发现EGFR敏感突变1978发现EGFR2009年BRAF突变2005年T790M突变EMT2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到T790M突变FDA/cFDA批准的治疗研发中的药物2003年吉非替尼上市(一线)2004年厄洛替尼上市（二线）20013年厄洛替尼一线阿法替尼2011年埃克替尼上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO16862014年埃克替尼一线Ceritinib20152015年AZD92912013年发现ROS1、RET重排NSCLC靶向治疗发展历程2011年阿法替尼+西妥西单抗（I期）关键发现治疗发展肺腺癌驱动基因的发现背景2007肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！2015中国肺腺癌驱动基因特点•AnandWu.PLoSONE2012•ShiY,etal.JThoracOncol2014•HanBaohui,etal.2015ELCC96O一线化疗期间检测出EGFR突变阳性应终止或完成化疗后换EGFR-TKI;或在现有化疗的基础上加EGFR-TKI定义EGFR-TKI：表皮细胞生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作用机制：EGFR-TKI直接作用于肿瘤细胞内区激酶催化结构域ATP结合位点上，干扰ATP结合，阻断细胞信号通路的传导阻断新生血管的形成，诱导细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤细胞生长目的。EGFR-TKI分类吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼来那替尼Dacomitinib艾维替尼AZD9291……第一代第二代第三代分子结构比较结构式通用名称吉非替尼（Gefitinat）厄洛替尼（Erlotinib）埃克替尼（Icotinib）商品名易瑞沙特罗凯凯美纳生产厂家阿斯利康罗氏浙江贝达分子式C22H24ClFN4OC22H23N3O4HClC22H21N3O4HCl分子量446.9429.9427.88上市时间2003年2004年2011年EGFR-TKI吉非替尼厄洛替尼埃克替尼给药方法250mgqd150mgqd125mgtid达峰时间(小时)3-740.5-4半衰期(小时)41-4836.26峰/谷浓度(ng/ml)378/3301737/11682050/995达稳态时间(天)7-107-87-11血浆蛋白结合率(%)909398.5蓄积效应有无无主要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP2C19/CYP3A4药代动力学比较IC50值比较不同水平吉非替尼厄洛替尼埃克替尼分子水平(IC50)27nM2.5nM5nM细胞水平(IC50)80-90nM20nM50nM细胞生长(IC50)8.8µM1µM1µM动物水平(60mg/kg)38%56%52%IC50是指被抑制一半时的抑制剂的浓度。它能指示某一药物或者物质（抑制剂）在抑制某些生物（比如酶、细胞受体等）的半量。TITAN厄洛替尼优于安慰剂BR21ICOGEN埃克替尼与吉非替尼等效CTONG0901INTREST吉非替尼与二线化疗等效ISELEGFR-TKI治疗晚期NSCLC的临床研究对比•ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123•KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.•HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.•SunY,etal.2013LancetOncology研究NEGFRTKI类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS261吉非替尼71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4284.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517262.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222473.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17358vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3308阿法替尼61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636466.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE280埃克替尼期待期待期待MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的临床研究对比厄洛替尼150mg/dqdR1:1†ⅢB/Ⅳ期NSCLCDNA直接测序法证明有EGFRExon19或21突变的≥18岁的成年患者N=256PDPD主要研究终点:PFS次要研究终点：OS，ORR和安全性探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的疗效差异CTONG0901（Erlotinibvs.Gefitinib）吉非替尼250mg/dqd厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比分组人数事件数中位(月)时间（月）无疾病进展生存（%）分组人数事件数中位(月)吉非替尼厄洛替尼无疾病进展生存（%）时间（月）分组人数事件数中位(月)分组人数事件数中位(月)吉非替尼厄洛替尼总生存（%）时间（月）时间（月）总生存（%）E19与E21相比未显示更长PFS.E19与E21相比显示更长OS.YangJJ,etal.2015WCLCACBD厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OS厄洛替尼与吉非替尼临床研究对比ICOGEN研究YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61..主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：•总生存期(OS)•客观缓解率(ORR)•疾病控制率(DCR)•疾病进展时间(TTP)•生活质量(QoL)•安全性与耐受性探索性终点：•EGFR基因突变主要入组条件(N=399)年龄：18–75岁IIIB或IV期NSCLC预期生存≥12周已接受1或2化疗方案(至少1个含铂)PS评分≤21g个符合RECIST标准的靶病灶各器官功能状况良好吉非替尼250mgqd(n=199)埃克替尼125mgTid(n=200)1:1随机评价埃克替尼和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究埃克替尼与吉非替尼临床研究对比YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.PFS(m)ORR(%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)AE(%)FAS(N)突变(N)野生(N)FAS突变野生总AE*腹泻*凯美纳4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.860.518.5吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义埃克替尼与吉非替尼临床研究对比研究INTEREST亚裔亚组V-1532亚裔ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组ICOGEN亚裔药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼埃克替尼ORR(%)-22.51218.922.2中位PFS/TTF(周)-817.6*-18.4中位OS(月)10.411.59.513.613.3KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.三种EGFR-TKI的疗效间接比较发生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼埃克替尼腹泻27.6275520.5恶心5.017403.0皮疹49.2377647因毒性退出研究4.5552.5ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.三种EGFR-TKI的ADR间接比较小结≈埃克替尼厄洛替尼吉非替尼≈疗效相似不良反应略有差异埃克替尼厄洛替尼吉非替尼致谢