双环醇保肝抗炎作用研究进展

百赛诺（双环醇片）保肝抗炎作用研究进展肝细胞损伤和肝脏炎症坏死•肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础及共同表现;•导致肝细胞变性、凋亡、坏死最终导致肝衰竭。•肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。•在对病因治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。转氨酶的功能及临床意义血清氨基转移酶以肝脏含量最为丰富,临床中用于血清学诊断主要为：谷丙转氨酶(ALT):肝肾心肌肉谷草转氨酶(AST):心肝肌肉肾在肝内，ALT全部存在于肝细胞浆中；AST80%存在于线粒体内，20%在胞浆内。当肝细胞发生炎症、坏死、中毒等造成肝细胞受损时，转氨酶会释放入血液，血清转氨酶升高。ALT水平可以比较敏感地监测到肝脏是否受到损害。当肝细胞严重损伤波及线粒体时AST也会进入血中。肝损伤的基本治疗策略病因治疗：消除各种致肝损害的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物、人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法＋营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病肝纤维化肝硬化炎症反应肝癌肝功能衰竭纤维组织增生，星状细胞活化对因治疗肝细胞膜损伤非酒精性脂肪肝脂质代谢紊乱能量代谢紊乱肝细胞坏死自由基损伤肝病发展不同阶段的治疗重点保肝药物作用环节对症治疗抗纤维化抗硬化抗癌治疗肝移植抗病毒戒酒、停用导致肝损害的药物、改变生活习惯、加强运动其他原因临床常用的抗炎保肝药物双环醇甘草酸制剂水飞蓟素类还原型谷胱苷肽多烯磷脂酰胆碱硫普罗宁等-不是肝脏和血清ALT和AST活性的抑制剂-不是肝脏ALT酶蛋白合成的抑制剂7百赛诺对转氨酶的作用百赛诺不是肝脏和血清ALT和AST活性的抑制剂大鼠肝脏、血清直接温孵法，发现ALT活性不降低百赛诺不抑制小鼠肝脏和血清ALT、AST活性Geng-TaoLiu,YanLi,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4-inducedliverinjuryinmice.LiverInternational,2005,25(4):872-879.9小鼠肝脏ALT酶蛋白纯化免疫家兔兔抗小鼠肝脏ALT抗体制备抗体+小鼠给药后肝匀浆进行免疫火箭电泳测定肝脏ALT蛋白水平1-4:正常组82.3±6.85-9:双环醇组82.0±7.4Protein:170mg/each正常和给药小鼠肝匀浆ALT免疫火箭电泳测定百赛诺不影响肝脏ALT酶蛋白含量Geng-TaoLiu,YanLi,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4-inducedliverinjuryinmice.LiverInternational,2005,25(4):872-879.肝细胞保护剂对转氨酶的作用（体内）临床耐受性试验志愿者：6.25-150mg,tidx4周对志愿者血清ALT，AST活性无影响。（结果已发表在国内外核心刊物）清除自由基、抗氧化LiuGT,LiY,WeiHL,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4inducedliverinjuryinmice.LiverInternational.2005,25(4):872-879.EffectofbicyclolonthelevelsofCCl3radicalasdetectedbyESRinlivermicrosomesBicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hand6hafteralcoholadministrationforGSHcontentdeterminationrespectively.Datawereexpressedasmeans±SD(n=8).*,P0.05,***,P0.001vs.controlgroup;#,P0.05vs.alcoholgroup.ZhaoJ,ChenH,LiY.EurJPharmacol.2008;586(1-3):322-331.Fig.10.Time-coursechangesinplasmaendotoxinlevelinacutealcoholintoxicatedmice.Alcohol(6g/kg)wasadministeredtomicebygavage.Theanimalsweresacrificedat1.5,3,6,and12hafteralcoholadministration.Datawereexpressedasmeans±SD(n=6).⁎⁎,P0.01vs.controlgroup.Fig.11.Effectofbicyclolonplasmaendotoxinlevelinacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat1.5hafteralcoholadministration.Datawereexpressedasmeans±SD(n=6).⁎⁎,P0.01vs.controlgroup;##,P0.01vs.alcoholgroup.Effectofbicyclolonplasmaendotoxinlevelinacutealcohol-intoxicatedmiceZhaoJ,ChenH,LiY.EurJPharmacol.2008;586(1-3):322-331.抗肝损伤-对肝细胞/线粒体膜形态的保护作用药物对肝线粒体膜的保护作用（体内）A，B-正常对照，C，D-肝损伤，E，F-给药后药物对肝细胞膜的保护作用（体外）Hui-PingWang,YanLi.ProtectiveeffectofbicyclolonacutehepaticfailureinducedbylipopolysaccharideandD-galactosamineinmice.EuropeanJournalofPharmacology.2006,534(1-3):194-201.[1]赵冬梅，刘耕陶.双环醇对对乙酰氨基酚致小鼠肝线粒体损伤的保护作用.中国新药杂志，2002，7（11）：536-540[2]李烨，李燕，刘耕陶.双环醇对实验性肝纤维化的防护作用及分子机制.中华医学杂志,2004,84(24):2096-2101[3]李烨，戴国炜，李燕，刘耕陶.双环醇对扑热息痛弓l起小鼠肝脏能量代谢和线粒体功能障碍的影响.药学学报.2001，36（10）：723-726抗肝损伤-对线粒体功能的保护作用线粒体ATP酶活性线粒体肿胀度线粒体膜流动性抗肝损伤-对肝脏病理形态的保护作用[1]LiuGT,LiY,WeiHL,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4inducedliverinjuryinmice.LiverInternational.2005,25(4):872-879.[2]GengTaoLiu.Bicyclol:ANovelDrugForTreatingChronicViralHepatitisBandC.MedicinalChemistry,2009,5,29-43.[3]莫成林,李烨,李燕.双环醇对小鼠慢性酒精性肝损伤的保护作用[J].中华医学杂志,2005,85(48):3409-3413.Fig.12.LocalizationofliverTNF-αandCD14expressioninacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomice(n=5)threetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hafteralcoholadministration.1:expressionofTNF-α;2:expressionofCD14.a:Control;b:Alcohol;c:PretreatmentwithBicyclol.Arrows:Positivecells.Originalmagnification×100.抗肝损伤分子机制-抑制炎症因子表达Fig.9.EffectsofbicyclolonhepaticTNF-αandIL-1βmRNAexpressioninacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hafteralcoholadministration.(A):lane1–2,Control;lane3–4,Alcohol;lane5–6,By200mg/kg;lane7–8,By300mg/kg.(B):RatioofPCRproductsrelativetoGAPDH.Datawereexpressedasmeans±SD(n=4).*,Pb0.05vs.controlgroup;#,Pb0.05,###,Pb0.001vs.alcoholgroup.[1]ZhaoJ,ChenH,LiY.Protectiveeffectofbicyclolonacutealcohol-inducedliverinjuryinmice[J].EurJPharmacol,2008,586(123):322-331.[2]李烨，李燕，刘耕陶.双环醇对实验性肝纤维化的防护作用及分子机制.中华医学杂志,2004,84(24):2096-2101抗肝损伤分子机制-抑制炎症导致的肝细胞凋亡赵冬梅、刘耕陶.双环醇对刀豆蛋白A所致小鼠肝细胞核DNA损伤的保护作用.中华医学杂志，2001,81(14):844-848.A:100bp.DNA条带标准品BC:正常对照组DEF:ConA模型对照组GHI:百赛诺150mg/kgWangH,LiY.EurJPharmacol.2006;534(1-3):194-201.Effectofbicyclolonliverinjuryinducedbylipopolysaccharide/D-galactosamineinmiceLiverspecimenswereobtainedat6hafterLPS/Dgalactosamineinjection.(A)Normalcontrol;(B)(C)carboxymethylcellulosevehicleadministration1hbeforeLPS/GalNinjection;(D)bicyclol300mg/kgadministrationfor3times1hbeforeLPS/D-galactosamineinjection;(E)bicyclol300mg/kgadministrationonce1hbeforeLPS/D-galactosamineinjection.OriginalmagnificationX100.小结双环醇体外对血清ALT、AST的活性无直接抑制作用，体内给药对肝脏ALT蛋白水平无影响。临床志愿者口服药物对转氨酶活性也无抑制作用。保肝药的降酶作用来自--肝细胞膜和线粒体膜形态和功能的改善-抑制炎症因子及相关受体的表达-抑制炎症导致的肝细胞凋亡19双环醇的临床使用依据《慢性乙型肝炎防治指南(201