_四川省医药质量管理协会会长_钟光德老师)

四川省医药保化品质量管理协会会长钟光德关于当前实施10版药品GMP中几个热点问题的讨论1、我国新修订的GMP中为什么要引入质量风险管理的要求？2、我国10版GMP引入质量风险管理哪些基本要求？3、如何基于科学的URS进行满足10版GMP要求的设备选型与工程设计？4、如何使质量管理体系的各个重要元素实现有机结合？5、哪些工具比较适用于药品质量风险管理？我国新修订的GMP中为什么要引入质量风险管理的要求？——发萌于经济社会中的现代风险管理，经历了从产生、形成、到发展的漫长过程；医药行业是较晚涉足风险管理的行业之一。风险管理萌芽于1930年代。最早起源于美国，在1930年代，由于受到1929－1933年的世界性经济危机的影响，美国约有40%左右的银行和企业破产，经济倒退了约20年。美国企业为应对经营上的危机，许多大中型企业都在内部设立了保险管理部门，负责安排企业的各种保险项目。当时的风险管理主要依赖保险手段。1938年以后，美国企业对风险管理开始采用科学的方法，并逐步积累了丰富的经验。1950年代，风险管理发展成为一门学科，风险管理一词得以形成。1970年以后逐渐掀起了全球性的风险管理浪潮。近20年来，美、英、法、德、日等国家先后建立起全国性和地区性的风险管理协会。1983年在美国召开的风险和保险管理协会年会上，世界各国专家学者云集纽约，共同讨论并通过了“101条风险管理准则”。1986年，由欧洲11个国家共同成立的“欧洲风险研究会”将风险研究扩大到国际交流范围。1986年10月，风险管理国际学术讨论会在新加坡召开，风险管理已经由环大西洋地区向亚洲太平洋地区发展。进入到上世纪90年代，随着资产证券化在国际上兴起，风险证券化也被引入到风险管理的研究领域中。中国对于风险管理的研究开始于1980年代。一些学者将风险管理和安全系统工程理论引入中国，在少数企业试用中感觉比较满意。中国大部分企业缺乏对风险管理的认识，也没有建立专门的风险管理机构。作为一门学科，中国医药行业引入风险管理概念至少也晚了20年！发达国家商业银行风险管理几十年的发展历程和实践，积累和总结了许多风险管理的先进理念和方法。这些方法和理念，不仅用于金融风险管理，已经越来越广泛地运用于其他领域。国际标准化组织（ISO）于2009年11月发布了ISO31000：2009《风险管理―原则与指南》标准。这是世界风险管理领域的一件大事，对世界经济、政治、社会等方面都正在产生着重大影响，标准的颁布开启了人类管理不确定性的新时代。尽管ISO制定的标准属于推荐给世界各国采用，不具有强制性。但由于ISO颁布的标准在世界上所拥有的权威性、指导性和通用性，对世界标准化进程起着十分重要的推动作用，所以各国都非常重视。许多国家的政府部门，有影响的工业部门及国际性的重要组织都十分重视在ISO中的地位和作用，通过参加技术委员会、分委员会及工作小组的活动积极参与ISO标准制定工作。并在各自国家制定的规范、标准中引入或直接采纳ISO的相关标准或要求,其中，在产品质量管理中引入风险管理理念就是一个成功的典型范例。在较长一个时期中，由于诸多原因，药品领域对ISO系列标准处于一种游离状态。近年来正在悄然发生着多方面变化。首先由ICH发起并最终得到WHO响应的系列药品质量原则的更新，对ISO风险管理标准采取了日益包容的态度，这一态势非同寻常。有关药品质量的传统规则将会更快、更大范围地融入国际社会的共同规则中。回顾、思考ICH是如何把风险管理引入现代制药行业，这对我们深刻理解中国10版药品GMP具有重要意义。ICH——即人用药物注册技术要求国际协调会。1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业发起建立。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。他们提出一系列技术要求的指导原则，影响和导引着世界药业发展方向。ICH建立后，在药品质量管理方面，先后公布了Q系列（Q1——Q11）建议。从Q7开始，连续发布了直接涵盖GMP内容的指南性建议：原料药规范（活性药物成分Q7）、药物开发（Q8）、风险质量管理（Q9）、制药质量体系（Q10）等文件，并向ICH区域药政部门推荐实施。（链接：ICH_Q1-Q11的内容[1]）1.范围2.质量管理3.人员4.厂房与设施5.设备6.文件与记录7.物料管理8.生产与过程控制9.包装与标贴10.存储与分销11.实验室管理12.验证13.变动管理14.物料的拒绝与再使用15.投诉与收回16.合同生产（含实验室）17.代理商……18.发酵生产的API19.用于临床研究的原料药理解ICH-Q7的主要章节，集中了ICH国家GMP官方、PIC/S成员国以及GMP先进国家的物料规范操作经验，提供基于风险分析的GMP科学思维方式方法。为世界上大多数国家、地区提供了官方GMP的框架性文本，也是各国GSP和GDP在储存和分发方面的实践操作指南。当年承担着行业管理职能的中国医药工业公司提供的我国第一部GMP，就是以ICH-Q7为基础制定的。我国最早的GSP的主要内容，也源自于Q7的物料管理要求。Q7发布实施一个时期后，ICH受到ISO标准的启发，把最终产品的质量风险的关注点前移至药品研发的开始阶段。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累详实的数据，在最大限度控制风险的基础上，依此确定最佳的产品配方和生产工艺。根据这种理念，2004年11月18日，ICH发布了Q8。ICH-Q8对药物开发的关键概念作了进一步的阐述。在详细描述设计质量（Qualitybydesign,QbD）标准基础上，表示了所述的概念和工具（如，设计空间）是如何能被所有剂型的申请者应用实施的。Q8认为，当一家企业选择将设计质量和质量风险管理与适宜的药物质量体系相联接的话，则获得基于科学和基于风险的法规体系的机会就出现了。更好的产品及其生产工艺理解能为更灵活的法规体系建立基础。法规灵活度是能根据注册申请中提供的相关科学知识水平来预定的。递交至官方机构的申请文件和相应的法规评审，其基础形成和相关知识的是获得必须基于科学和风险，而不是收集到的资料。因此，实施GMP必须有扎实的QbD基础。即GMP的终极目标是控制药品质量属性，实现药品设计的预定用途。面对患者、医疗机构及政府部门和制药企业等多个利益相关者，通过质量风险管理保护患者无疑是应被关注的首要问题。要使各利益相关者达成共识，客观上存在相当的难度。这就需要用质量风险管理的科学手段，来避免药品的研制、生产、销售和使用的全过程中出现影响患者生存质量的不良因素。保证药品整个生命周期的稳定质量以满足患者的根本利益。2005年11月9日，在Q8发布一年后，ICH发布了Q9。显然，ICH在Q9中引人注目地向医药工业领域引入了ISO的三个最重要的风险管理概念：——在产品生命周期中保持质量稳定（ISO140000）——利益关系各方达成风险共识的途径——质量风险管理的内容、程序、和方法（ISO301000）以Q9为标志，医药工业领域才开始正式进入现代风险管理行列，距今不到8年时间，与其他拥有几十年风险管理经验的行业相比，基本属于起步阶段。沟通——促进信任与理解企业运作申报生产监管机构运作：审核检查消费者的根本利益•风险管理包括的内容：一般倾向于将整个风险管理过程分为三个部分，即：风险评估（RiskAssessment），风险控制（RiskControl）和风险回顾（RiskReview）。风险管理：国际国内教科书和实际操作通常将全过程分为三个部分，即：风险评估（分析）、风险控制和风险回顾。风险评估：是基础。包括——a、识别。在已有经验、历史数据和人员提示下，确认工艺、设备、系统、操作中等的风险，指出危害等。b、分析。具体分析每个风险的严重性及发生的可能性；检测状况的定量或定性方面做量化处理。c、评价。在考虑要求、以往经验、技术研究的基础上，选择适当的方法得出一个风险等级。风险控制：是关键。包括——a、风险降低。b、接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面。其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要相当的经验以帮助判断。因为风险接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（RiskCommunication）的步骤。风险回顾：是保证。是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估，甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。失效模式和影响分析（FMEA）——将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤失效模式、影响和危害度分析（FMECA）——FMEA＆将后果严重性，发生可能性，发现可能性与风险水平联系起来故障树分析（FTA）——故障树模式与相关专家结合起来危害分析和关键控制点（HACCP）——系统的，主动的和预防性的风险管理方法危害和可操作性分析（HAZOP）——头脑风暴技术预先危害分析（PHA）——风险事件发生的可能性风险分级和过滤——通过评估每个风险相关因子对风险进行比较和分级支持性的统计工具——合格控制表（见ISO7966）控制表------------（例如）数学平均值和警报限的控制表（见ISO7873）；累计表-------------“CuSum”（见ISO871）休哈特控制图（见ISO8258）加权移动平均法——实验设计（DOE）佩尔托排列图——工艺能力分析——柱状图、流程图、鱼刺图等——使用其它你熟悉的工具……•综上所述，风险管理是一个连续的工作过程，需要持续而长期的跟踪和回顾，当然如果能按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。现在的纠结点是：风险管理应该从哪里开始（即所谓风险发起），是不是一遇控制点就需要从头开始做风险管理？一般认为，可以从验证主计划的完成开始，在IQ，OQ，PQ及工艺验证中核对风险控制措施的有效性，在工艺验证结束后进行风险回顾，在定期或变更后做重新评估等。这些可以广泛覆盖于质量体系中的各控制点，并在趋势分析的基础上做好风险回顾，而无需在每个事项开始时从头至尾走完风险管理既定程序的每步过程。当然，其中的已有经验也非常重要！ICH发布Q7、Q8、Q9后，历经近四年的实施，仍然感到缺少一个统帅性的文件，将药品整个生命周期各环节的风险管理要求统合起来，以便于各成员国统一执行标准，协调持续改进的步伐。这样，Q10就以美国FDA质量系统指南文件为基础起草产生。ICH在编写初期就决定在Q10中，要将美国，欧盟及日本的GMP法规与ISO质量标准联系起来。因此，到后来我们所看到的Q10，实际上已成为ICH从整体上采用ISO标准的一个标志性文件。也可以说，具有里程碑似的意义。ICH-Q10，是根据ISO质量理念，在现有GMP（包括ICH-Q7、ICH-Q8、CH-Q9基础上建立的一个完整的、适用于药品整个生命周期的、强调将质量风险管理和科研一体化的质量管理体系。从文件结构上看，集中于持续改进这样一个主题，而这个主题正是来自于ISO的质量标准。Q10明确指出，指南是基于ISO质量标准，并将各成员国的GMP的法规（包括ICHQ7，Q8和Q9）加入其中。促进制药领域的企业从原来较为单一的GMP生产管理阶段，向综合的药品质量管理范畴转移，并在此基础上建立和维护可控状态，提供持续改进，以确保来自企业、健康保健专家、管理当局以及患者等各方的质量需求得到充分的体现和满足。这个“制药质量体系”适用于原料药、制剂和生物制品，贯穿于药品整个生命周期的不同阶段，它包括质量管理系统的目标、方法，系统设计时应考虑的环节，质量手册的内容；明确了管理职责、工艺性能、产品质量持续改进的要素，以及制药质量系统的自我完