药物诱导自身免疫性肝炎

肝损害1例太和县中医院肝病科病例患者李某，女，41岁，2015年4月6日因“右胁部疼痛伴乏力、纳差2天”收治我科。患者入院前2天无明显诱因出现右胁部疼痛，伴乏力、纳差，小便黄至我院门诊查肝功能：ALT/AST2137/975U/L,TB19.8mmol/L,为求进一步诊治收治我科。既往史：2015年2月因“感冒”口服2片“对乙酰氨基酚”，否认“肝炎、结核、伤寒”病史，无饮酒、吸烟史。否认外伤、手术及输血史。否认食物及药物过敏史。家族史：父亲因“食道癌”去世，母亲因“直肠癌”去世，无其他家族遗传病史。查体未见明显阳性体征。入院诊断：肝损伤原因待查药物性肝炎？病毒性肝炎？自身免疫性肝炎？入院后查传染八项：HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb(-),HIV(-)。HAVAb(-),HEV-IgM(-)。自身免疫性肝病谱（-）。ANA定量52.81U/ml。肿瘤指标阴性。肝胆胰脾彩超：胆囊壁毛糙，肝脾未见明显异常。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB4.7189160214415933.59.646.128.94.1170012215718317.84.042.825.14.191194011914518.95.344.126.14.26442610110718.33.344.826.1住院期间肝功能变化2015年9月行“宫颈息肉手术”，术后口服“阿莫西林”近1周。2016年2月口服“庆大霉素”治疗腹泻（具体不详）。出院后复查2次肝功能均正常。2016年3月23日再次因肝功能异常入院。入院10天前因“感冒”使用“布洛芬”。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB3.16479.3155176.4195.520.3345.43.243749812115222.54.343.732.43.317329939015.13.840.425.94.72324816814.72.74229.5诊断：肝损伤药物性？自身免疫性？为明确病因，2016年4月11日至解放军302医院进一步诊治。入院后查HBSAb(+)575.90IU/L。甲功（-），甲状腺球蛋白抗体195.40IU/ml，余阴性。贫血三项阴性。免疫球蛋白：IgA0.64g/L↓,IgG14.36g/L，余阴性。蛋白电泳：β2-球蛋白2.7%↓，余阴性。铜蓝蛋白阴性。补体阴性。抗核抗体谱：抗核抗体：核颗粒性（1:100），余阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。自身免疫性肝病谱阴性。肝活检——光镜所见：肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死，凋亡小体易见；肝窦内可见混合性炎细胞浸润及吞噬色素颗粒的Kupffer细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，嗜酸性粒细胞及浆细胞可见，个别界板肝细胞坏死。病理诊断：结合临床考虑慢性药物性肝损伤，并有发展为自身免疫性肝炎之趋势，病变程度相当于G1-2S1。免疫组化：HBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少数+)，CD3(灶+)，CD10(散+)，CD20(少数+)，CD68(散+)，CK7/CK19：胆管未见明显异常。特殊染色：铜染色(-),PAS(未见异常糖原沉积)，铁染色(-)。2017年8月21日、2017年11月1日因“感冒”使用“解热镇痛药（吲哚美辛栓）”后转氨酶升高。肝损害原因？2017年11月7日再次至解放军302医院就诊。实验室检查：IgG14.36g/L;CMV-DNA、EBV-DNA阴性。ANA定量阴性，余自身免疫性指标均阴性。肝活检——光镜所见：肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死；肝窦内以中性粒细胞浸润为主，易见吞噬色素颗粒的Kupffer细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，个别界板肝细胞坏死。病理诊断：考虑药物性慢性肝损伤，病变程度相当于G1-2S1。免疫组化：HBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少数+)，CD3(少数+)，CD10(+)，CD20(个别+)，CD68(散+)，CK7/CK19：胆管阳性。特殊染色：铜染色(-),PAS(未见异常糖原沉积)，铁染色(-)。药物性肝损伤？血清ALT、ALP及Tbil等指标升高和/或腹水、静脉曲张等门静脉高压表现性别、年龄用药史：种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应既往病史、饮酒史、疫区旅游史症状特点、体检所见实验室检查：B超、CT及MRI等辅助检查结果病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：饮酒量、频率、年数、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病：BMI、腹部B超、血脂测定等自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、γ-球蛋白、IgG4等胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、ɑ1-抗胰蛋白酶等感染、肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等药物性肝损伤？RUCAM评分（必要时肝活检）详细采集鉴别诊断药物性肝损伤的诊断流程药物性肝损伤计算R值肝血管损伤型SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?BCS：巴德-基亚里综合征；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生；PH:紫癜性肝病；SOS/VOD:肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。R=（ALT实测值/ULN）/（ALP实测值/ULN）项目肝损伤类型评分肝细胞型淤胆型/混合型不良事件发生时间首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露从用药到反应发生时间5-90天1-15天5-90天1-90天＋25或90天15天5或90天90天＋1从停药到反应发生时间≤15天≤15天≤30天≤30天＋1危险因素饮酒饮酒或妊娠＋1年龄≥55岁年龄≥55岁＋1RUCAM因果关系评估量表（一）治疗反应过程8天改善50%－＋330天改善50%180天改善50%＋2－180天改善50%＋1缺少资料或无改善缺少资料或无改善0恶化或30天改善50%－－1合并用药与反应发生时间不符0与反应发生时间相符但不了解该合并用药的反应类型－1与反应发生时间相符且了解该合并用药的反应类型－2合并用药在本例中的作用已经证实－3无合并用药或不能获得有关资料0排除非药物原因排除＋2可能是非药物原因－2未做排除0RUCAM因果关系评估量表（二）RUCAM因果关系评估量表（三）该药既往肝毒性的资料不知道其不良反应0有不良反应发表，但药品说明未注明＋1药品说明注明有该不良反应＋2再次给药的反应完全一致的阳性反应(positive)＋3相符合(compatible)＋1阴性反应(negative)－2无资料或结果不可解释0药物血浆浓度为中毒剂量＋3有高特异性、灵敏度和预测值的确认实验室检测阳性＋3阴性－3未做或结果无法解释0结果判定：0或0：排除DILI诊断(excluded)；1-2分：不像(unlike)；3-5分：可能(possible)；6-8分：非常可能(probable)；8分：高度可能(highprobable)RUCAM因果关系评估量表总分＞8分AIH综合诊断积分系统（1999年）AIH综合诊断积分（1999年）＜10分IAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准IAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准积分＜6分药物性肝损伤药物诱导的自身免疫性肝炎(DIAIH)是由药物触发自身免疫系统导致的肝损伤，约占药物性肝损伤的6%～22%。目前，药物诱导的自身免疫性肝炎的发病机制尚未完全阐明，亦无特异性的诊断标准。药物诱导的自身免疫性肝炎DIAIH危险因素1.性别因素2.年龄因素3.药物剂量4.遗传多态性5.药物6.其他危险因素：如吸烟、乙醇摄入、营养状况、肝脏基础疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。DIAIH的发病机制目前尚不十分明确，主要有三种假说1.半抗原学说首先药物或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物-蛋白质复合体，在某些具有遗传倾向的人群中，由于“免疫耐受”机制相对缺乏或消失，这些药物-蛋白复合体在免疫系统中作为新的抗原，经抗原提呈细胞（APC）吞噬、分解后生成新的肽段并通过主要组织相溶性复合体（MHC-Ⅱ）表达于APC表面。此时被CD4+T细胞识别，并刺激其产生细胞因子如TNF-α、IL-6等介导局部作用，进而激活效应细胞的CD8+T细胞，产生细胞毒性反应，通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡。2.危险示意学说药物-蛋白复合物被APC呈递给T细胞（信号1）；这一结合可同时上调T细胞和APC上的一些共刺激分子，如T细胞上CD28与APC细胞上B7的表达（信号2）。只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号3）时，APC受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生。此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。3.药理相互作用的学说部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，却出现了免疫反应。药物直接与MHC分子连接形成药物-MHC复合物，再与(T细胞抗原受体)TCR可逆结合，TCR与MHC之间的药理学作用刺激TCR的激活并发生免疫反应。由于这种反应方式与药理学其他受体的活化类似，因而称药理相互作用学说。此外，机体的遗传易感性、CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上。这在一定程度上阐明了为何在服用常规剂量药物时，只有部分人群出现肝毒性，且这些人群中肝损害的程度也不同。临床表现及病理特征DIAIH临床特征与AIH相似。DIAIH发病率低，80～90%为女性，平均潜伏期3～4个月，有乏力、纳差、皮肤瘙痒、腹部不适及肝脾大等非特异性肝病表现。血生化检查多提示ALT、AST升高，肝损伤类型通常为肝细胞型。也可见血清IgG升高。当总球蛋白＞3.0g/dl，血清IgG＞1.8g/dl时对DIAIH诊断比较敏感。几乎所有DIAIH患者均表现为自身抗体阳性，其中抗核抗体(ANA)阳性最常见。DIAIH病理表现与经典的AIH基本一致,表现为界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。严重病例的病理改变可表现为重度桥状坏死,明显胆汁瘀积,淋巴细胞浸润。药物性的肝损伤电镜下改变:肝细胞常出现不同程度的胆汁淤积、毛细胆管扩张、胆栓形成,同时有巨大畸形的线粒体,含结晶包涵体及基质颗粒增多,部分细胞内还可见到糖原小体形成和脂性溶酶体等。此外常见血窦内Kupffer细胞、淋巴细胞和中性粒细胞、嗜酸粒细胞聚集等。这种表现的组合可能有利于DIAIH的诊断。1.早期识别，快速停用可疑药物，小剂量激素治疗和停用激素后密切随访是成功治疗DIAIH的基础。2.将组织学缓解作为治疗终点，可减少病情复发。3.DIAIH对激素治疗反应与AIH相似，但停用免疫抑制剂治疗后DIAIH复发率低，经典AIH有65%复发，DIAIH预后良好，不需要长期免疫抑制治疗。治疗及预后米诺环素和呋喃妥因是最常见引起DIAIH的药物！